Печеночная энцефалопатия

Печеночная энцефалопатия.

В терапии хронических заболеваний печени одно из центральных мест занимают вопросы лечения и профилактики их осложнений, и в частности – печеночной энцефалопатии (ПЭ), возникающей в результате глубоких метаболических нарушений. Причиной такого пристального внимания стало увеличение числа больных с хроническими заболеваниями печени, и внедрение в практику широкого спектра общедоступных диагностических методик, направленных на выявление доклинических стадий развития заболеваний печени и их осложнений. А также систематизация накопленных знаний о механизмах развития ПЭ и появление достаточного количества лекарственных средств, повышающих продолжительность и качество жизни таких пациентов.
ПЭ является клиническим проявлением поражения центральной нервной системы при метаболических нарушениях печени на фоне печеночной недостаточности. По определению С.Д. Подымовой (1999 г.), ПЭ – потенциально обратимое нарушение функции мозга, возникающее в результате острой печеночной недостаточности, хронических заболеваний печени и/или портосистемного шунтирования крови. Haussinger определяет ПЭ как синдром неврологических и когнитивных симптомов, которые могут наблюдаться при различной степени тяжести поражения печени вторично, а являясь результатом метаболических нарушений, потенциально обратимы. Таким образом, развитие ПЭ возможно на фоне острой или хронической гепатоцеллюлярной недостаточности (эндогенная ПЭ), или портокавального шунтирования крови (экзогенная портосистемная энцефалопатия), или при сочетании этих двух факторов (смешанная ПЭ).
Наиболее частой причиной ПЭ является портокавальное шунтирование в результате оперативного вмешательства по поводу портальной гипертензии (ПГ), например, после трансъюгулярного внутрипеченочного шунтирования (ТВПШ), или самостоятельного развития портокавальных шунтов на фоне длительного хронического заболевания печени с формированием фиброза или цирроза печени. При этом нейротоксины попадают в системный кровоток минуя воротную вену, являясь причиной формирования портосистемной энцафалопатии (ПСЭ), характеризующейся выраженными, прогрессирующими церебральными нарушениями. Наличие портокавального анастомоза способствует сбросу в системный кровоток более 60% объема крови воротной вены, увеличивая на 20% развитие ПСЭ.
Клинически ПЭ включает комплекс симптомов, отражающих нарушение уровня сознания, интеллектуально-мнестической, нейропсихической и нервно-мышечной деятельности пациентов, основными признаками которой являются изменения личности, расстройства интеллекта и речи, развитие тревожно-депрессивных состояний, деменция, нарушение сознания и сна, появление экстрапирамидных нарушений, а в тяжелых случаях – кома и смерть больного.
По данным анализа различных зарубежных исследований, ПЭ встречается у 50-80% больных циррозом печени, из них выраженные клинические признаки неврологических и психических нарушений определяются только у 40-46% больных, а у 70-78% - латентная (скрытая клинически) форма течения ПЭ. Широкое внедрение в практику специальных нейропсихометрических тестов и нейрофизиологических методов для диагностики латентной (субклинической) ПЭ позволило выявить, что распространенность этой стадии составляет от 30 до 84%.

Патогенез

Среди исследователей, изучающих эту проблему, нет единого мнения о приоритетности факторов патогенеза ПЭ. Многие из них придерживаются теории «отека астроглии», согласно которой печеночно-клеточная недостаточность и/или портокавальное шунтирование, сопровождающиеся аминокислотным дисбалансом, приводят к увеличению содержания нейротоксинов в центральной нервной системе. В результате чего возникают отек и функциональные нарушения астроглии, которые играет принципиальную роль в трофике нейронов и процессах нейротрансмиссии.
Использование в последние годы в клинической практике более информативных методов исследования головного мозга (магнитнорезонансной спектроскопии, позитронноэмиссионной томографии магнитнорезонансной венографии) позволило верифицировать морфологический субстрат повреждения центральной нервной системы (ЦНС) при ПЭ. Таким образом, у больных с ПЭ инструментально зафиксирован феномен отека астроглии, приводящий к серьезным функциональным последствиям. Несмотря на отсутствие клинических признаков повышения внутричерепного давления, четко регистрируются нарушения системы, поддерживающей осмотическое равновесие системы астроцит-нейрон, повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, изменение активности ионных каналов, снижение обеспечения нейронов АТФ и нарушение процессов нейротрансмиссии

Изменение содержания осмотически активных веществ в астроцитах (истощение запасов миоинозитола, глицерофосфохолина и таурина, увеличение глутамина – продукта детоксикации аммиака, аквапорина-4 – специфического белка, регулирующего водный обмен астроцитов) приводят к формированию гипергидратации астроцитов, то есть отеку мозга – центральному звену патогенеза ПЭ. Развитию гипергидратации астроцитов также способствуют бензодиазепины, ГАМК-содержащие препараты, диуретики, некоторые цитокины (фактор некроза опухоли а - TNFa). Аналогично патогенетическое действие таких разрешающих факторов как кровотечение, инфекции, электролитный дисбаланс. Степень гидратации астрацитов обуславливает клиническую тяжесть и возможную обратимость церебральных нарушений.
К числу нейротоксинов относят: аммиак, меркаптаны, фенолы и среднецепочечные жирные кислоты. Ведущая патогенетическая роль среди вышеперечисленных факторов отводится церебротоксическому действию аммиака.

В организме человека аммиак образуется в результате дезаминирования аминокислот при гидролизе белка и распада глутамина в энтероцитах, почках и скелетной мускулатуре, а также под действием протеолитической микрофлоры кишечника из пищевого белка и мочевины (рис. 2). В норме за сутки в кишечнике образуется до 4 г аммиака, всасывается и поступает в печень с кровью в норме 3,5 г. В тканях аммиак находится, преимущественно, в виде ионов аммония NH4+ в равновесии с неионизированным аммиаком NH3 Концентрация аммиака в тканях здорового человека поддерживается на низком уровне с помощью механизмов регуляции его синтеза, связывания и элиминации. При этом около 80% аммиака обезвреживается в печени путем синтеза мочевины в орнитиновом цикле, и около 20% - за счет образования глутамина в печени, мышцах и головном мозге. Важно отметить, что орнитиновый цикл не свойственен биохимизму тканей головного мозга, поэтому аммиак удаляется из него путем синтеза в астроцитах глутамина, образующегося из глутамата и аммиака под действием глутаминсинтетазы. В условиях избытка аммиака запасы глутамата, являющегося важным возбуждающим медиатором, истощаются и происходит накопление глутамина. Содержание глутамина и α-кето-глутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью ПЭ. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса глутамин-глутамат, выявляемого при ПЭ. Исследования подтверждают, что при этом имеет место редукция мест связывания и уменьшение обратного захвата глутамата астроцитами.
При нарушениях функции печени и развитии коллатеральных шунтов между системой воротной вены и общей системой кровообращения (при циррозе печени) эндотоксины поступают в кровь, минуя печень и/или не обезвреживаясь в ней. При этом содержание аммиака в системе кровообращения увеличивается до токсического уровня (более 45 мкмоль/л).
Неионизированный аммиак, легко проникая через гематоэнцефалический барьер, уменьшает образование и использование нейроцитами АТФ, стимулирует транспорт ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина, триптофана) внутрь клетки, увеличивает аффинность постсинаптических 5-НТ1 серотониновых рецепторов, повышает продукцию нейроингибитора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК синтезируется как в пресинаптических нервных окончаниях из глутамата и накапливается в везикулах, так и кишечными бактериями, поступая в этом случае в портальный кровоток и метаболизируясь в печени. При патологии печени и/или портосистемном шунтировании ГАМК попадает в системный кровоток в избыточном количестве. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором головного мозга. Данный медиатор связывается со специфическими ГАМК-рецепторами на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть большого молекулярного комплекса, в котором имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов вызывает гиперполяризацию постсинаптической мембраны и торможение нервных импульсов.
Эндогенные ГАМ К-бензодиазепины играют существенную роль в астроцитарно-нейрональных взаимосвязях. Их источником также являются некоторые продукты питания (грибы, пшеница), микрофлора кишечника. У больных с циррозом печени нарастание концентрации ГАМК-бензодиазепинов в крови и проникновение их через гематоэнцефалический барьер приводит к значительному увеличению экспрессии бензодиазепиновых рецепторов в ЦНС. Их активация, коррелирующая со степенью ПЭ, приводит к усилению синтеза нейростероидов и других нейроактивных веществ, являющихся ингибиторами нейротрансмиссии. Предположение об участии ГАМК в патогенезе ПЭ было подтверждено при экспериментальном моделировании острой печеночной недостаточности (ОПН)

Ароматические аминокислоты нарушают адекватную синаптическую передачу за счет угнетения активности фермента тирозин-3-монооксигеназы, участвующего в синтезе дофамина и норадреналина. У больных с заболеваниями печени нарушается дезаминирование ароматических аминокислот - тирозина, фенилаланина и триптофана, в связи с чем их содержание в плазме возрастает. В то же время понижается содержание аминокислот с разветвленной цепью – валина, лейцина и изолейцина, в связи с увеличением их метаболизма в скелетных мышцах и почках в результате гиперинсулинемии, нередко сопровождающей хронические заболевания печени. Таким образом, возникает аминокислотный дисбаланс в сторону ароматических аминокислот и нарушение соотношения:

Аминокислоты с разветвленной цепью (валин+лейцин+изолейцин) Ароматические аминокислоты (фенилаланин+тирозин+триптофан)

В норме это соотношение равно 3-3,5. При ПЭ этот показатель не превышает 1,5 как при расчете в сыворотке, так и в спинномозговом ликворе.
Ароматические аминокислоты ведут к накоплению в клетках головного мозга продукта метаболизма триптофана – предшественника серотонина. Нейромедиатор серотонин участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга: состояние сознания (уровень бодрствования) и цикл сон-бодрствование. При ПЭ наблюдаются также и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним ферментов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболитов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти нарушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями печени, получавших в связи с портальной гипертензией кетансерин (блокатор 5-НГ-рецепторов) свидетельствуют об участии серотониновой системы в патогенезе ПЭ. Вопрос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.
Согласно гипотезе Fischer J.E., Baldessarini R.J. (1971 г.) передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавляется аминами, образующимися под действием бактерий в кишечнике. Декарбоксилирование некоторых кислот в кишечнике ведет к образованию [β-фенилтиламина, тирамина и октопамина, названных ложными нейротранситтерами. Ложные нейромедиаторы конкурируют с нормальными медиаторами головного мозга – норадреналином, дофамином, адреналином и приводят к угнетению нервной системы и развитию энцефалопатии. Подобным эффектом обладает также и продукт метаболизма триптофана – серотонин. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению синтеза допамина и образованию ложных нейротранситтеров (β-фенилэтаноламина, тирамина и октопамина).

Важен и тот факт, что при накоплении большого количества ароматических аминокислот на фоне повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, отмечается резкое снижение их выведения из головного мозга.
Продолжается изучение роли других нейромедиаторных систем в патогенезе ПЭ. У 10% больных в независимости от глубины комы в крови сохраняется нормальный уровень аммиака, что привело к предположению о важной роли производных метионина (особенно меркаптанов), жирных кислот, фенолов. Кроме того, все вышеперечисленные токсины могут действовать как синергисты.

Электролитные нарушения при ПЭ наиболее часто характеризуются развитием гипокалиемии. Дефицит внеклеточного калия приводит к выходу калия из клетки и развитию внеклеточного алкалоза, при этом внутрь клетки поступают натрий и ионы водорода – развивается внутриклеточный ацидоз. В условиях метаболического внеклеточного алкалоза аммиак легко проникает в клетки головного мозга. Накопление аммиака приводит к гипервентиляции вследствие его раздражающего действия на дыхательный центр, что усугубляет алкалоз. Нарушение всех видов обмена веществ приводит к развитию гипоксемии и гипоксии органов и тканей - в первую очередь головного мозга, что способствует развитию энцефалопатии. Вследствие метаболических нарушений отмечается накопление в крови и ликворе пировиноградной, молочной, лимонной, α-кетоглутаровой кислот, которые также оказывают выраженное токсическое действие.
Рассмотренные выше токсические воздействия приводят к следующим морфологическим изменениям. Макроскопически головной мозг может быть не изменен, однако примерно в половине случаев при микроскопическом исследовании обнаруживаются признаки отека головного мозга, и эти изменения более выражены в астроцитах, чем в нейронах. Выявляется пролиферация астроцитов с увеличением ядер, накоплением гликогена. Изменения нейронов минимальны. Также наблюдается истончение коры головного мозга с уменьшением числа нейронов в коре, базальных ганглиях и мозжечке.

Остро развившиеся массивные некрозы печени ведут к нарушению синтеза в ней глюкозы, что в сочетании с гиперинсулинемией (страдает утилизация инсулина в печени) ведет к гипогликемии. При циррозах печени, несмотря на гиперинсулинемию, может наблюдаться гипергликемия из-за гиперпродукции глюкагона и переферической инсулинорезистентности. Гипогликемия как и гипергликемия ведут к метаболическим нарушениям, что может провоцировать и/или усугублять развитие энцефалопатии.

По данным Цодикова Г.В. и Богомолова П.О. (2003 г.) наблюдается увеличение частоты развития и степени выраженность ПЭ у больных циррозом печени с сопутствующим Helicobacter pylori (H.pylori)-ассоциированным гастритом. В связи с чем обсуждается возможная положительная роль антихеликобактерной терапии у больных циррозом печени.

Портосистемная энцефалопатия. У каждого больного, находящегося в состоянии печеночной прекомы или комы, имеются коллатеральные пути кровотока, благодаря которым кровь из воротной вены может попадать в системные вены и достигать головного мозга, не проходя детоксикацию в печени. Поврежденные гепатоциты не способны полностью метаболизировать вещества, содержащиеся в крови портальной системы, поэтому они поступают не обезвреженными в печеночные вены.

При хронических формах поражения печени, например, при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным коллатералям. Кроме того, в пораженной циррозом печени вокруг долек образуются портопеченочные венозные анастомозы, которые могут функционировать как внутрипеченочные шунты. ПЭ является частым осложнением после наложения портокавальных анастомозов и ТВШП. При нормальной функции печени энцефалопатии, как правило, не наблюдается. Так, при шистосомозе с массивным поражением печени, при котором хорошо развито коллатеральное кровообращение и сохранена функция печени, кома развивается редко. Если объем шунтируемой крови достаточно велик, энцефалопатия может развиться, несмотря на отсутствие выраженного поражения печени, например при внепеченочной портальной гипертензии. Больные, у которых развивается печеночная кома, страдают от нейроинтоксиации кишечным содержимым, не обезвреженным в печени (портосистемная энцефалопатия). При этом нейртоксины представляют собой азотосодержащие соединения. У некоторых больных циррозом печени после использования высокобелковой диеты, приема хлорида аммония, мочевины или метионина может развиться патологическое состояние, неотличимое от печеночной прекомы или комы.
Нарастание эндотоксемии является основным механизмом развития и увеличения степени тяжести ПЭ у больных с инфекционными заболеваниями. Нередко основным и единственным симптомом спонтанного бактериального перитонита является нарастание ПЭ.

Этиология

В большинстве случаев ПЭ развивается под влиянием предрасполагающих факторов, которые либо подавляют психические функции, либо угнетают функцию печеночных клеток, увеличивая концентрацию азотосодержащих продуктов в крови, либо повышают кровоток через портальные анастомозы.
Чаще ПЭ наблюдается при фульминантной печеночной недостаточности (ОПН) и является следствием массивного некроза печеночных клеток, проявляющегося внезапным тяжелым нарушением функции печени, при этом конечные продукты распада белков попадают по воротной вене в печень, где не обезвреживаются в полной мере. Причины, способствующие формированию ОПН, в данных случаях являются и факторами провоцирующими развитие ПЭ, ее острой формы.

Причины острой печеночной недостаточности:

1. Инфекции (составляют 2/3 случаев ОПН)
- Фульминантное течение вирусных гепатитов А, В, С, Д, Е, G;
- вирус простого герпеса;
- цитомегаловирус;
- вирус инфекционного мононуклеоза;
- вирус простого и опоясывающего лишая;
- вирусы Коксаки, кори.

2. Лекарства и токсины
- алкоголь (острый алкогольный гепатит);
- передозировка парацетамола (при алкоголизме препарат дает гепатотоксический эффект даже в терапевтических дозах), возможно отсроченное поражение печени, развивающееся на 2-3 сутки;
- изониазид и рифампицин;
- антидепрессанты;
- нестероидные противовоспалительные препараты;
- отравление грибами;
- вальпроевая кислота;
- повторный ингаляционный фторотановый наркоз (для предупреждения ОПН
- повторное применение препарата возможно с интервалом 28 дней).

3. Ишемия
- ишемический инсульт (при снижении сердечного выброса);
- хирургический шок;
- остро развившийся синдром Бадда-Киари.

4. Метаболические нарушения
- болезнь Вильсона;
- жировая печень беременных (в 3-м триместре беременности);
- синдром Рея (развившийся в возрасте от 6 недель до 16 лет через 3-7 дней после вирусной инфекции верхних дыхательных путей).

5. Редкие
- массивная инфильтрация печени злокачественной опухолью;
- тяжелая бактериальная инфекция;
- тепловой удар.

Исходом этого патогенетического варианта ПЭ является эндогенная печеночная кома (истинная кома), имеющая острейшее течение и чаще заканчивающаяся летально.
Механизм развития ПЭ у большинства больных циррозом печени наиболее часто (90% случаев) связан с развитием или усилением гипераммониемии и обусловлен действием следующих разрешающих факторов:

1 - желудочно-кишечное кровотечение (в результате варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, гастродуоденальных эрозий и язв, формирующихся в рамках портальной гипертензионной гастропатии, или при синдроме Мэллори-Вейса);
2 - инфекции;
3 - осложнения наложения портокавального анастомоза (проксимальные анастомозы - 50-60%; дистальный спленоренальный анастомоз- 35%;трансъюгулярный инрапеченочный шунт - 20-25%);
4 - оперативные вмешательства, выполненные по поводу любой хирургической патологии;
5 - избыточное употребление в пищу белка;
6 - запор;
7 - нарушения электролитного баланса (массивная диуретическая терапия, лапароцентез с удалением большого объема асцитической жидкости, рвота, диарея);
8 - прием седативных препаратов, транквилизаторов и антидепрессантов;
9 - прием алкоголя;
10 - чрезмерная для больного физическая нагрузка;
11 - декомпенсация заболевания печени;
12 - почечная недостаточность.

Наиболее часто развитию ПЭ способствует чрезмерный диурез как реакция организма на введение больших доз мочегонных средств. Удаление большого объема асцитической жидкости при парацентезе также может ускорить развитие комы, механизм формирования которой в этом случае недостаточно ясен. Определенную роль, по-видимому, играет нарушение электролитного баланса, возникающее после потери большого количества воды и электролитов, изменение печеночного кровообращения и падения АД. Ускорить развитие комы могут и другие состояния, сопровождающиеся потерей жидкости и электролитов, такие как рвота и диарея.
Желудочно-кишечное кровотечение, главным образом из расширенных вен пищевода, представляет собой другой распространенный разрешающий фактор. Развитию комы способствует поступление в кишечник крови, которая расщепляется с образованием большого количества белка. Избыточное содержание белка в кишечнике и угнетение функции печеночных клеток, вызванное анемией и снижением печеночного кровотока, приводят к развитию ПЭ.
Инфекции: бактериальные, вирусные, грибковые любой локализации (наиболее часто при поражении мочевыводящих путей, дыхательной системы или спонтанный бактериальный перитонит).

Больные с латентной и хронической печеночной энцефалопатией плохо переносят хирургические операции. Усугубление нарушений функции печени происходит вследствие кровопотери, анестезии, шока.
Острый алкогольный эксцесс на фоне хронического поражения печени способствует развитию комы в связи с подавлением функции мозга на фоне интоксикации и вследствие присоединения острого алкогольного гепатита. Опиаты, бензодиазепимы и барбитураты подавляют деятельность мозга, кроме того, продолжительность их действия удлиняется из-за замедления процессов детоксикации в печени.
Развитию ПЭ могут способствовать как инфекционные заболевания, так и активизация хронических очагов инфекции. Особого внимания заслуживают случаи, сопровождающиеся развитием бактериемии и спонтанного бактериального перитонита.

ПЭ может значительно усугубиться вплоть до комы при употреблении богатой белками пищи, особенно на фоне длительных запоров. Хотя длительные запоры являются самостоятельным разрешающим фактором.
Хирургическое лечение портальной гипертензии способствует значительному усугублению ПЭ. Так, при ТВПШ с помощью стентов ПЭ развивается в 25% случаев, причем вероятность развития ПЭ тем больше, чем больше диаметр использовавшихся стентов.

Одним из основных показаний для проведения хирургического лечения при портальной гипертензии (ПГ) является устранение и профилактика кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, развитие которых является наиболее частой причиной летальных исходов.

Первые хирургические операции по лечению ПГ начали проводить в 80-90-х годах XIX века. Целью таких операций было создание новых путей оттока из системы воротной вены. Было предложено два вида операций:

1. оментопариетопексия – подшивание большого сальника к передней брюшной стенке, данная операция была предложена голландским врачом A.S. Talma в 1898 году;
2. сосудистый портокававльный анастомоз – в 1877 году был разработан отечественным хирургом Н.В. Экком.
Идея A.S. Talma дала начало новому направлению в хирургии – органоанастомозам. Для создания анастомозов использовали не только сальник, фиксируя его к печени, почке, полой вене, но и тонкую кишку, желудок, печень, селезенку, которые подшивали в зависимости от уровня блока друг к другу, легкому, диафрагме, мышцам или брюшной стенке. Благодаря сравнительно простой технике эти операции получили широкое распространение. Очень часто подобные операции сочетали со спленэктомией или перевязкой селезеночной артерии для уменьшения притока крови в портальную систему, улучшения артериального кровоснабжения в печени, коррекции гиперспленизма.
Спленэктомия в комбинации с органоанастомозом долгое время была операцией выбора при лечении ПГ. Однако постепенно пришли к выводу о малой эффективности этих операций, кроме того, спленэктомия часто сопровождалась высокой послеоперационной летальностью.
Наложение прямых портокавальных анастомозов между воротной и полой венами радикально излечивает больного от портальной гипертензии, но как правило значительно ухудшает функцию печени, вследствие чего нередко развивается печеночная энцефалопатия и смерть больного.
В настоящее время неоспорим тот факт, что при проведении шунтирующих операций необходимо сохранять кровоток в воротной вене. В 1967 году W.D. Warren была предложена операция дистального спленоренального анастомоза, суть которой сводилась к шунтированию селезеночно-желудочного бассейна при сохранении кровотока по воротной вене.

Однако анатомические условия редко позволяли выполнить такой тип анастомозов. Кроме того, серьезным, а иногда и смертельным осложнением этой операции был послеоперационный панкреатит. Поэтому в мировой практике в основном получили распространение так называемые парциальные сосудистые портокавальные анастомозы. Основная их идея – это ограничение диаметра создаваемого портокавального соустья, в результате чего достигается не полный, а частичный (парциальный) сброс портальной крови и сохраняется остаточный проградный ток крови к печени. Практика показала, что оптимальным является диаметр такого соустья 8-10 мм.
В последние годы у больных с циррозом печени наиболее предпочтительной операцией портокавального шунтирования является выполнение спленоренального шунта в двух вариантах: Н-типа или «бок в бок», избегая при этом спленэктомии и травмы поджелудочной железы.

При удобном расположении селезеночной вены операцией выбора может быть упомянутый выше дистальный спленоренальный анастомоз. И менее предпочтителен из-за высокого риска развития ПЭ считается создание мезентерико-кавального анастомоза, проведение которого также возможно по двум вариантам Н-типа и «бок в бок». Однако иногда этот вид оперативного вмешательства является единственным возможным по анатомическим условиям.

Отбор больных с циррозом печени для выполнения портокавальных анастомозов – это важный момент, так как от правильности определения показаний и противопоказаний зависит риск возникновения послеоперационных осложнений, в частности развитие ПЭ, а, следовательно, и длительность жизни пациентов. Наличие латентной ПЭ является абсолютным противопоказанием для выполнения оперативного вмешательства. Операция возможна если тяжесть цирроза печени соответствует параметрам класса А по Чайлд-Пью, при нормальных значениях трансаминаз, что свидетельствует об отсутствии цитолиза. В случае выявления у пациента цирроза печени класса В по Чайлд-Пью решение о целесообразности оперативного вмешательства принимается индивидуально.

В случае, если выявлены небольшие отклонения биохимических показателей и больной может быть отнесен к классу В, то следует очень взвешенно оценить наличие латентной печеночной энцефалопатии. Так как выявление латентной печеночной энцефалопатии является абсолютным противопоказанием для наложения шунта. Критерием исключения служит также нарушенная сократительная функция миокарда.
Кроме биохимических показателей в последнее время обращают внимание на показатель объемного кровотока в воротной вене. Исследования, проведенные в отделении функциональной диагностики РНЦХ РАМН (Камалов Ю.Р. и др., 1999), показали, что объемный кровоток по воротной вене у здоровых лиц составил в среднем 897,0±220,8 мл/мин, а у больных циррозом печени, обследованных перед наложением анастомоза достоверно снижен и составляет в среднем 739,75±311,66 мл/мин (р<0,05). Ретроспективный анализ показал, что после выполнения парциального шунта кровоток не определялся или плохо определялся у тех больных, у которых он изначально был ниже 500 мл/мин.


КЛАССИФИКАЦИЯ.

До сих пор единой, общепринятой классификации ПЭ не разработано. На наш взгляд наибольший интерес для клиницистов представляет классификация ПЭ, предложенная акад. В.Т. Ивашкиным.

I. Острая форма течения заболевания
II. Хроническая форма течения заболевания
1.Латентная
2.Клинически выраженная:
а) хроническая
б) рецидивирующая
3.Особые формы:
- гепато-церебральная дегенерация
- спастический парапарез.

Острая форма ПЭ является следствием ОПН. В редких случаях может развиваться спонтанно, особенно у больных с выраженной желтухой на фоне быстрого формирования асцита вне зависимости от генеза развившегося поражения печени. Острая форма ПЭ в ряде случаев носит рецидивирующее течение, когда между атаками отмечается полное разрешение клинических симптомов.

Хроническая форма ПЭ развивается при хронических заболеваниях печени и обусловлена формированием сети портосистемных анастомозов. Шунты могут состоять из множества мелких анастомозов, или из коллатералей крупных сосудов (спленоренального, гастроренального шунтов), или из коллатералей, относящих кровь в пупочные или нижнюю брыжеечную вены. Шунты также могут быть созданы хирургически при лечении портальной гипертензии (ПГ). Экзогенная кома (портокавальная, шунтовая, ложная) является терминальной стадией этого варианта энцефалопатии. Однако чаще встречается смешанный характер комы, возникающей на фоне длительной печеночно-клеточной недостаточности с развитием некрозов паренхимы печени у больных циррозом и выраженным коллатеральным кровообращением. У больных с портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства, нередко наблюдается ПЭ с типичной психоневорологической симптоматикой. В этом случае характерно постепенное нарастание симптомов миелопатии: атаксия, хореоатетоз, параплегия, колющие или сверлящие боли, а ПЭ носит хронический персистирующий характер. Нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции.

Кроме того, выделяют латентную печеночную энцефалопатию, при которой клинические симптомы ПЭ скрыты и выявляются только при использовании дополнительных методов исследования, направленных на диагностику скрытых нейропсихических нарушений, а именно снижения быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. Латентная ПЭ рассматривается как предстадия клинически выраженной ПЭ и имеет ту же патогенетическую основу. По данным различных наблюдений частота выявления латентной формы ПЭ у больных с циррозом печени составляет от 50 до 78%.

Для дифференциального подхода к установлению той или иной формы ПЭ рекомендовано пользоваться критериями, приведенными в таблице 1.

Таблица 1. КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ПЭ

Критерии	Характеристика состояния больного	Формы ПЭ
Основное заболевание	Острая ПН Цирроз печени Портокавальное шунтирование	Острая ПЭ Хроническая ПЭ ПСЭ
Течение заболевания	Первая атака Выздоровление между атаками Постоянные атаки различной интенсивности Постепенное ухудшение	Острая ПЭ Острая рецидивирующая Хроническая рецидивирующая Хроническая персистирующая
Степень тяжести	Латентная ПЭ Легкие проявления Явная ПЭ Прекома Кома	Стадия 0 Стадия I Стадия II Стадия III Стадия IV

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома ПЭ складываются из неспецифических симптомов изменения личности, расстройства интеллекта и речи, развития тревожно-депрессивного состояния, нарушения сознания и сна, нервномышечных проявлений, изменений электроэнцефалограммы (ЭЭГ), в тяжелых случаях могут наступить кома и смерть больного.
Изменения личности более заметны у больных с хроническими заболевания печени. Они характеризуются быстрой сменой настроения, например, чередованием повышенного настроения (вплоть до эйфории) и раздражительности, потерей интереса к семье и окружающим, снижением критики своего поведения. Стойкий характер упомянутых выше изменений объясняется вовлечением в процесс лобных долей головного мозга. Для части пациентов с латентной ПЭ характерна эйфория, повышенная коммуникабельность, снижение ответственности и самоконтроля.

В терминальной стадии может наблюдаться гипервентиляция и гипертермия. О диффузном характере нервных нарушений может свидетельствовать арефлексия.
Наиболее характерным неврологическим признаком ПЭ является «хлопающий» тремор (астериксис). Он связан с нарушением поступления афферентных импульсов от суставов и других частей опорно-двигательной системы в ретикулярную формацию ствола мозга, что приводит к неспособности удерживать позу (табл. 2). «Хлопающий» тремор демонстрируют при вытянутых руках с расставленными пальцами, однако, целесообразнее для уменьшения нагрузки у больного выявлять астериксис при максимальном разгибании кисти больного с фиксированным предплечьем, например, когда предплечья больного лежат на столе или на кровати. При этом наблюдается быстрые сгибательно-разгибательные движения в пястно-фаланговых и лучезапястных суставах, часто сопровождаемые латеральными движениями пальцев.

Таблица 2. ОЦЕНКА АСТЕРИКСИСА

Степень	Астериксис
0	Нет
1	Редкий хлопающий тремор (1-2 движений за 30 с)
2	Нерегулярный тремор (3-4 движений за 30 с)
3	Частый тремор (5-10 движений за 30 с)
4	Почти постоянный хлопающий тремор

Иногда гиперкинез захватывает всю руку, шею, челюсть, высунутый язык, втянутый рот и плотно сомкнутые веки. Появляется атаксия при ходьбе. Тремор наиболее выражен во время поддержания постоянной позы, менее заметен при движении и отсутствует во время отдыха. Обычно он двусторонний, но не синхронный: тремор может быть более выражен на одной стороне тела, чем на другой. Его можно оценить при осторожном поднятии конечности или при пожимании больным руки врача. Во время комы тремор исчезает. «Хлопающий» тремор неспецифичен для печеночной прекомы. Его также наблюдают при уремии, дыхательной и тяжелой сердечной недостаточности.
У ряда пациентов в клинической картине преобладают нейропсихические расстройства. Острые психозы чаще дебютируют в ранние сроки (от нескольких недель до года) от начала сброса крови по портокавальным шунтам и протекают в виде шизофреноподобных параноидных расстройств или гипоманиакального приступа. Больные требуют психиатрического лечения наряду с лечением ПЭ.

Некоторыми авторами гепатоцеребральная дегенерация выделяется как отдельная форма ПЭ. Однако все ее симптомы являются проявлением необратимых изменений, возникающих на фоне длительно существующего портокавального шунтирования, и включают: параплегию, демиенилизирующие процессы в спинном мозге, симптомы поражения мозжечка и базальных ядер, эпилептические припадки и деменцию на фоне очагового поражения спинного и головного мозга.
У некоторых больных наблюдается печеночный запах изо рта. Этот сладковатый запах при дыхании обусловлен меркаптанами - летучими веществами, которые в норме образуются в кале под воздействием бактериальной флоры толстой кишки. Если процессы метаболизма меркаптанов печенью нарушены, они выделяются через дыхательные пути и их можно определить в выдыхаемом воздухе.

Печеночный запах не связан со степенью или длительностью энцефалопатии, его отсутствие не позволяет исключить ПЭ. Также наблюдается гипервентиляция легких, вследствие возбуждения дыхательного центра метаболитами аммиака, клинически проявляющаяся частым глубоким дыханием, одышкой. На этом фоне развивается нереспираторный (метаболический) ацидоз (рН крови < 7,35), который можно отдифференцировать от распираторного при исследовании газового состава крови. При компенсированном метаболическом ацидозе, в отличие от респираторного, наблюдается снижение стандартных бикарбонатов (SB), буферных оснований (BE), напряжения СО2 (рСО2 < 35 мм.рт.ст.) в крови на фоне нормального уровня рН крови.

Тяжесть ПЭ клинически характеризуется психическим статусом и двигательными нарушениями, выявляемыми у больного, и подразделяется на стадии (табл. 3).
Выделенные стадии ПЭ могут последовательно переходить одна в другую, при этом большинство симптомов, появившихся на более ранних стадиях, прогрессируют, усугубляя состояние больного вплоть до комы. Для объективизации тяжести ПЭ была предложена шкала Глазго, позволяющая произвести бальную оценку изменений реакций больного при проведении функциональных проб (табл. 4).

Латентная (субклиническая) стадия. Частота выявления у больных циррозом печени составляет 50-70%. Часто больные, страдающие субклинической формой энцефалопатии не испытывают субъективных симптомов. При рутинном обследовании не выявляются какие-либо отклонения. Однако существенно страдает качество жизни пациентов, так как нарушаются мнестические процессы: снижается способность к запоминанию, концентрации внимания, скорость мыслительных процессов. Возможны нарушения при выполнении рутинной для пациента работы, снижение способности к вождению автомобиля. Диагностика латентной ПЭ затруднена в силу отсутствия характерной симптоматики, поэтому врач должен быть настроен на активный диагностический поиск (активное исключение ПЭ у больных с хроническими заболеваниями печени). Наиболее чувствительными инструментальными методами являются регистрация вызванных потенциалов головного мозга и магнитно-резонансная спектрометрия.

Однако, в силу малой распространенности этих методик в практическом здравоохранении, а также высокой их стоимости, общепринятым является выполнение стандартизированных психометрических тестов (тест линий, тест чисел, тест обведения пунктирных фигур, тест почерка). В условиях поликлиники предлагаемые пациенту тесты должны меняться, для того чтобы не возникало «натренированности» при выполнении одного и того же теста. По шкале Глазго определяется 14-15 баллов.

Таблица 3. СТАДИИ ПЭ В СООТВЕТСТВИИ С КРИТЕРИЯМИ МЕЖДУНАРОДНОЙ АССОЦИАЦИИ ПО ИЗУЧЕНИЮ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ (Брайтон, Великобритания, 1992) И СТАНДАРТИЗАЦИЕЙ НОМЕНКЛАТУРЫ, ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ И ПРОГНОЗА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ (Leevy C. еt al, 1994)

Стадия	Психический статус	Двигательные нарушения
Субклини-ческая	При рутинном исследовании изменения не выявляются, снижение способности к вождению	Нарушение выполнения стандартизованных психомоторных тестов (тест линий и тест чисел)
1	Легкая несобранность, апатия, возбуждение, беспокойство, эйфория, утомляемость, нарушение ритма сна	Легкий тремор, нарушение координации, астериксис
2	Сонливость, летаргия, дезориентация, неадекватное поведение	Астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия
3	Сопор, выраженная дезориентация, нечеткая речь	Гиперрефлексия, патологические рефлексы (Гордона, Бабинского, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция
4	Кома	Децеребрационная ригидность (разгибание в руках и ногах) Окулоцефалический феномен На ранней стадии сохранен ответ на болевые раздражители, на поздней стадии - отсутствие ответа на все раздражители

1 стадия. Психический статус – легкая несобранность, апатия или немотивированное возбуждение, беспокойство, эйфория, быстрая смена настроения, снижение толерантности к привычным нагрузкам как к физическим, так и умственным. Тем не менее, больные дают адекватные ответы на вопросы, узнают окружающих, ориентированы в месте и времени. Для своевременной диагностики ПЭ необходимо проводить разъяснительные беседы с родственниками больного, так как на начальных этапах ПЭ может характеризоваться появлением эйфоричности, неадекватной оценки больным своего состояния, на фоне чего пациент может самостоятельно отменить лекарственные препараты, что обычно приводит к усугублению энцефалопатии.

Стойкое снижение настроения и нарастающая депрессия нередко приводят пациента к суицидальным мыслям.
Кроме того, отмечается нарушение ритма сна (сонливость днем и бессонница ночью). Жалобы на резко выраженную общую слабость, отсутствие аппетита, горечь во рту, тошноту, головную боль, тяжесть в правом подреберье. Возможны незначительные геморрагические проявления: носовые кровотечения, кровоточивость десен. У больных нарушена способность концентрировать внимание, часто повторяют одни и те же слова, теряют смысл сказанного; с трудом выполняют простые математические упражнения (сложение простых чисел и т.д.).

Нарушается координация мелких движений (изменение почерка при тесте почерка). Двигательные нарушения: легкий тремор, нарушения координации, астериксис; отмечается ослабление зрачковой реакции, расширение зрачков. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) изменений нет, однако, возможны нарушения α-ритма (нерегулярность, дезорганизация, тенденция к увеличению амплитуды волн). По шкале Глазго сумма баллов составляет 13-14 (табл. 4).

Таблица 4. ШКАЛА ГЛАЗГО

Функциональ-	Характер реакций	Оценка в баллах
ные пробы
Открывание глаз	Спонтанное открывание В ответ на словесный приказ В ответ на болевое раздражение Отсутствует	4 3 2 1
Двигательная активность	Целенаправленная в ответ на словесный приказ Целенаправленная в ответ на болевое раздражение «отдергивание конечностей» Нецеленаправленная в ответ на болевое раздражение «отдергивание со сгибанием конечностей» Патологические тонические сгибательные движения в ответ на болевое раздражение Патологические разгибательные движения в ответ на болевое раздражение Отсутствие двигательной реакции на болевое раздражение	6 5 4 3 2 1
Словесные ответы	Сохранность ориентировки, быстрые правильные ответы Спутанная речь Отдельные невнятные слова, неадекватные ответы Нечленораздельные звуки Отсутствие речи	5 4 3 2 1

2 стадия. Психический статус - сонливость, летаргия, дезориентация, неадекватное поведение. Больные способны выполнять простые задания, но задачи, требующие повышенного внимания выполнить не могут; развивается патологическая сонливость. На фоне заторможенности и вялости могут появляться галлюцинации, неадекватное и агрессивное поведение. Двигательные нарушения - астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (сосательный, хоботковый), атаксия, возможно возникновение судорог мышц рук и ног, подергивание различных групп мышц. Сухожильные и зрачковые рефлексы резко снижены; отмечается учащение дыхания. На ЭЭГ регистрируется увеличение амплитуды волн, ритм замедлен (7-8 колебаний в секунду), появляются устойчивые тета (θ)- и дельта (Δ)- волны. Выражении диспепсические нарушения, при осмотре обращает внимание печеночный запах изо рта, желтуха, печеночные стигматы, в некоторых случаях уменьшение размеров печени. Сумма баллов по шкале Глазго - 11-12 (табл. 4).

3 стадия (прекома). Психический статус - сопор, дезориентация, нечеткая речь, выраженные нарушения сознания с бредом и галлюцинациями; зрачки широкие, на свет не реагируют, симптом «плавающих глазных яблок». Двигательные нарушения - гиперрефлексия, положительные патологические рефлексы (Бабинского, Гордона, Россолимо, Жуковского), миоклонии, гипервентиляция, ригидность скелетной мускулатуры, приступообразные клонические судороги, тремор. При этом «хлопающий тремор» не наблюдается, так как у больного отсутствует сознание.

При осмотре определяется печеночный запах изо рта, усиливается желтуха, размеры печени уменьшаются, выражены признаки портальной гипертензии. Развивается парез гладкой мускулатуры, клинически проявляющийся усилением метеоризма, атонией мочевого пузыря. Нарастает геморрагический синдром, проявляющийся рецидивирующими носовыми, ректальными, пищеводными и желудочно-кишечными кровотечениями, формированием подкожных кровоизлияний. На ЭЭГ исчезает α- и (β-активность, регистрируются гиперсинхронные трехфазные волны. Сумма баллов по шкале Глазго - не более 10 (табл. 4).

4 стадия. Психический статус - кома. Двигательные нарушения – децеребрационная ригидность (разгибание в руках, ногах). Окулоцефалический феномен. На ранней стадии сохранены ответы на болевые раздражители, на поздней отсутствие ответа на все раздражители. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы характеризуются снижением артериального давления, глухостью сердечных тонов. Возможно развитие гепато-кардиального синдрома, характеризующегося удлинением интервала Q-Т и расширением зубца Т. При нарастании атонии гладкой мускулатуры возникает анурия, парез кишечника. Усугубляются проявления геморрагического синдрома. Не исключается появление гипертермии как центрального генеза, так и за счет активизации интеркуррентных инфекций. При осмотре выражены явления полиорганной недостаточности (дыхание Куссмауля, акроцианоз, отеки различной степени выраженности и др.). На ЭЭГ регистрируются гиперсинхронные Δ-волны, в терминальной стадии ЭЭГ приближается к изолинии.

Выделяют несколько форм печеночной комы, дифференциально-диагностические признаки которых представлены в таблице 5.
Клинические признаки ПЭ, как правило, коррелируют со степенью печеночно-клеточной недостаточности, оцениваемой по классификации Чайлд-Пью (табл. 6), хотя при наличии хронического портосистемного шунтирования с признаками ПСЭ печеночно-клеточная недостаточность может быть выражена очень умеренно. В этом случае возможно спонтанное развитие печеночной недостаточности на фоне декомпенсации цирроза печени в терминальной стадии.

Таблица 5. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ПЕЧЕНОЧНОЙ КОМЫ

Признаки	Эндогенная (истинная)	Экзогенная (портосистемная)	Смешанная	Ложная (электролитная)
Темп развития	Быстрый	Медленный	Постепенный	Постепенный
Размеры печени	Обычно уменьшены	Увеличены	Чаще увеличены	Чаще увеличены
Консистенция печени	Дряблая	Плотная	Плотная	Плотная
Спленомегалия	Обычно невыражена	Часто значительная	Имеется, нередко значительная	Имеется, может отсутствовать
Печеночные знаки	Часто отсутствуют	Имеются	Имеются
Желтуха	Интенсивная	Неинтенсивная	Неинтенсивная	Неинтенсивная
Печеночный запах	Запах свежей печени	Запах серы с ароматом перезрелых фруктов	Чаще запах перезрелых фруктов, реже - свежей печени	Может отсутствовать
Геморрагические проявления	Часто имеются	Наблюдаются редко	Наблюдаются редко	Отсутствуют
Содержание в крови ферментов цитолиза гепатоцитов	Значительно повышено с тенденцией к снижению	Умеренно повышено	Умеренно или повышено значительно	Незначительно
				повышено
Гипераммониемия	Отсутствует или незначительная	Значительная	Умеренная или значительная	Незначительная
Содержание калия в сыворотке крови	Чаще нормальное	Нормальное или снижено	Нормальное или снижено	Резко снижено
Содержание натрия в сыворотке крови	Нормальное	Нормальное или повышенное	Чаще нормальное	Может быть снижено

Таблица 6. КЛАССИФИКАЦИЯ ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ (A. Chaild, R.H. Pugh)

Признаки	Оценка тяжести состояния больного (в баллах)
	А (каждый признак -1 балл)	В (каждый признак -2 балла)	С (каждый признак – 3 балла)
Билирубин, мкмоль/л	<34	34-51	>51
Альбумин, г/л	>35	28-35	<28
Асцит	нет	легко контролируется	плохо контролируется
Стадии ПЭ	0	I-II	III-IV
Протромбиновое время, с	1-4	4-6	>6

Для определения степени тяжести суммируются больные эквиваленты признаков, выявляемые у больного и степени А соответствует 5-6 баллов, степени В - 7-9, степени С - 10-15. Таким образом, общее количество баллов возрастает в зависимости от тяжести печеночно-клеточной недостаточности. Использование классификации Чайлд-Пью для оценки тяжести больных повышает точность прогноза, поскольку каждой степени декомпенсации соответствуют определенные показатели смертности от желудочно-кишечного кровотечения (для больных из группы А этот показатель составляет 5-10%, В-15-25%, С-50-70%).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальную диагностику ПЭ следует проводить в первую очередь со следующими заболеваниями:

•; Нарушение мозгового кровообращения. Важную роль в разграничении указанных состояний имеет исследование глазного дна и компьютерная томография головного мозга.
•; Метаболические нарушения (уремия, гиперкапния, гипокалиемия, гипогликемия, гипергликемия и др.). Выявление анамнеза заболевания, клинические проявления и данные биохимического исследования сыворотки крови помогают диагностировать заболевания печени.
•; Посттравматические поражения головного мозга.

Энцефалопатия может носить и смешанный характер обусловленный как поражением печени, так и прямым поражением ЦНС:
- болезнь Коновалова-Вильсона. Заболевание чаще встречается у молодых лиц с «неясными неврологическими симптомами». Патологический процесс носит семейный характер. Вокруг роговицы определяется кольцо Кайзера-Флешнера, выявляются отклонения в содержании меди и церрулоплазмина.
- токсическая энцефалопатия может быть диагностирована на основании выделения токсических веществ из крови и сопутствующего токсического поражения печени.
- хроническая алкогольная интоксикация характеризуется нарушением функции вегетативной нервной системы, чувство беспокойства, озноб, лихорадка. У таких лиц редко выявляются мышечная ригидность, гиперрефлексия, клонус стоп из-за сопутствующего периферического неврита с развитием полинейропатии.

Лабораторные и инструментальные методы исследования

Лабораторные методы в диагностике ПЭ не играют ведущей роли и характеризуют проявления хронического заболевания печени, его осложнений и сопутствующей патологии.
При биохимическом исследовании сыворотки крови у большинства пациентов выявляется гипераммониемия, однако, нормальный уровень аммиака в сыворотке крови не позволяет полностью исключить диагноза ПЭ. Для определения уровня аммиака в сыворотке крови используют метод Конвея (норма 28,6-85,8 мкмоль/л) или Мюллера-Байзенхирца в модификации Энгельгардта (норма 64,0±14,3 мкмоль/л). Зарубежные авторы для характеристики степени гипераммониемии используют критерии, приведенные ниже (табл. 7).

Таблица 7. ОЦЕНКА УРОВНЯ АММИАКА В АРТЕРИАЛЬНОЙ КРОВИ

Степень	Уровень аммиака от верхней границы нормы
0 1 2 3 4	В норме до 1,33 норм от 1,33 до 1,66 норм от 1,67 до 2 норм более 2 норм

Однако в широкой клинической практике определение уровня аммиака часто бывает не доступным. В силу того, что у пациентов с ПЭ нарушено участие аммиака в синтезе мочевины, уровень последней в сыворотке крови можно рассматривать как косвенный диагностический критерий гипераммониемии. Чаще содержание мочевины в сыворотке крови понижено (однако, исключение могут составить пациенты с сопутствующей тяжелой патологией почек и развитием гепаторенального синдрома). В редких случаях умеренное повышение мочевины может быть обусловлено резко повышенным катаболизмом белка при острой атрофии печени, острых вирусных гепатитах и др.
На ранних стадиях хронических гепатологических заболеваний, особенно обусловленных жировой дистрофией печени, могут выявляться нарушение липидного обмена – гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия и снижение липопротеидов высокой и очень высокой плотности.

Напротив, при тяжелых нарушениях синтетической функции печени биохимическим признаком является гипохолестеринемия (падение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л
считается показателем критического нарушения функции печени).
Исследование спинномозговой жидкости позволяет выявить увеличенное содержание белка без увеличения количества клеток, в некоторых случаях отмечается повышение уровня глутаминовой кислоты и глутамина. Данное исследование целесообразно только в случаях необходимости проведения дифференциальной диагностики генеза комы.

Психометрическое тестирование используется для выявления латентной ПЭ и объективизации психических нарушений при ПЭ I и II стадии. Выделяют тесты, направленные на определение быстроты познавательной деятельности (тест связи чисел и тест число-символ), и тесты для определения быстроты и точности тонкой моторики (тест линий и тест обведения пунктирных фигур). Команды для выполнения тестов должны даваться в стандартной форме с целью избежать замедленного выполнение в силу недопонимания данного задания при нечеткой его формулировке.

В качестве образца стандартной формулировки задания для выполнения теста связи чисел (тест Рейтона) можно пользоваться следующим текстом: пожалуйста, соедините в порядке возрастания цифры, нарисованные на этом листе бумаги, 1, затем 2, затем 3 и т.д. Задание постарайтесь сделать как можно быстрее, но не допуская ошибок. Вам понятно задание?

Тест связи чисел (рис. 7а). С помощью этого теста оценивается способность к совершению когнитивных движений. При выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией числа от 1 до 25, напечатанные определенным образом на листе бумаги. Бальной оценкой теста является время, затраченное пациентом на его выполнение, включая время, необходимое на исправление ошибок. Тяжесть ПЭ определяется временем, затраченным пациентом на выполнение задания (табл. 8). ПЭ отсутствует если задание выполняется менее чем за 40 сек., 1 стадии ПЭ соответствует выполнение задания в течении 41-60 секунд, 1-2 стадии – 61-90 секунд, 2 стадия – 91-120 секунд и более 121 секунд – 3 стадия.

Таблица 8. ОЦЕНКА ВРЕМЕНИ ТЕСТА СВЯЗИ ЧИСЕЛ

Стадия ПЭ	Время, с
0 1 2 3 4	15-30 31-50 51-80 81-120 неспособность выполнить тест

Символьно-цифровой тест (рис. 7б) предназначен для оценки скорости и точности движений. Пациенту предлагают набор цифр от 1 до 9, каждая из которых ассоциирована с определенным символом, и дают задание заполнить пустой бланк символами, которым соответствует каждая из цифр. Бальной оценкой является общее число правильно внесенных символов в соответствии с цифрами в течение 90 секунд. Итоговый результат выражается в процентах.

Достаточно простым в применении является тест складывания фигур. Суть которого состоит в том, что больного просят сложить простые узоры (пятиконечную звезду, квадрат, домик и т.д.) из спичек или специальных палочек. У больных с латентной формой ПЭ в значительной мере страдает оптико-пространственная деятельность, одним из вариантов нарушения которой и является конструктивная апраксия, проявляющаяся неспособностью скопировать простой узор из спичек или специальных палочек. Описанный выше тест характеризует как гностические возможности пациента, заключающиеся в узнавании пространственной фигуры, так и конструктивные – воспроизведение предложенной формы.
Конструктивная апраксия выявляется также в нарушении подчерка. Для выявления этих нарушений целесообразно рекомендовать больному ежедневное ведение дневника, в котором он может отмечать диурез, характеризовать свое самочувствие. Для раннего выявления изменений почерка целесообразно привлечь родственников пациента к просмотру дневника. При оценке конструктивной апраксии по почерку можно сравнивать образец почерка пациента на момент обращения к врачу с образцом, написанным до развития ПЭ (старые письма, заявления, подпись в документах и т.д.).

Конструктивная апраксия оценивается также по тесту линий (лабиринт) (рис. 7в), тесту обведения пунктирных фигур. По мнению Шомерус и соавт. (1981) тесты на способность двигаться по линии интересны тем, что дают представление о способности пациента ориентироваться на местности.
Электроэнцефалография. При ПЭ изменения на ЭЭГ появляются очень рано, до появления биохимических и психических проявлений. Следует оценивать следующие параметры – амплитуда волны, количество фаз, частота альфа-ритма, наличие вспышек тета-волн. Изменения этих показателей неспецифичны и могут обнаруживаться при других формах энцефалопатии: билатерально синхронное уменьшение частоты альфа-ритма или повышение амплитуды нормального альфа-ритма с частотой 8-13 в секунду до сигма-ритма с частотой менее 4 в 1 секунду.

Таблица 9. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИИ

Степень	Частота α-ритма, колебаний в секунду
0 1 2 3 4	8,5-12 7-8 от 5 до 7 от 3 до 5 <3

Вызванные потенциалы головного мозга – метод более чувствительный, чем ЭЭГ.

Метод обладает высокой специфичностью для выявления латентной ПЭ и определяет функциональное состояние афферентных путей между стимулированными периферическими окончаниями тканей и корой головного мозга. При стимуляции корковых и подкорковых нейронов слуховыми или зрительными раздражителями регистрируют электрические (вызванные) потенциалы. При ПЭ, в том числе и латентной, основные изменения касаются замедления интерпиковых латентностей, а также слуховых вызванных потенциалов мозгового ствола, зрительных и соматосенсорных вызванных потенциалов.

По результатам исследований последних лет наиболее чувствительным и специфичным методом выявления латентной ПЭ считается метод регистрации зрительных вызванных потенциалов Р-300 (чувствительность которого достигает 80%), позволяющий регистрировать эндогенные потенциалы, вызванные реакцией на какое-либо событие.

Компьютерная и магнитно-резонансная томография позволяет обнаружить и количественно оценить атрофические изменения в коре головного мозга, а также наличие и выраженность ее отека. Атрофические процессы особенно выражены у больных с длительно текущей энцефалопатией и усугубляются алкогольной интоксикацией.

Магнитно-резонансная спектроскопия является высокочувствительным методом диагностики стадии ПЭ, в том числе и латентной. При исследовании выявляется повышение интенсивности сигнала T1 базальных ганглиев и белого вещества мозга, а также снижение соотношения миоинозитол/креатин и повышение пика глутамина в сером и белом веществе мозга. Все эти изменения коррелируют со степенью тяжести ПЭ. Чувствительность данного метода приближается к 100%.
Индекс портосистемной энцефалопатии.

Для полуколичественной оценки степени тяжести ПЭ и эффективности ее лечения используется индекс ПСЭ, который включает 5 факторов, ранжированных от 0 до 4-ой степени:

•; состояние сознания,
•; астериксис,
•; время выполнения теста связи чисел,
•; частота α-ритма ЭЭГ,
•; уровень аммиака крови.
Степень выраженности каждого из пяти компонентов умножается на множитель (для состояния сознания это 3, для остальных 1), затем значения суммируются. Индекс ПСЭ = суммарный балл ПСЭ/максимально возможный балл ПСЭ. Если для оценки индекса ПСЭ не достает одного или двух факторов (например, ЭЭГ и уровня аммиака крови), то максимальная сумма вычисляется по оставшимся факторам. Бальная оценка факторов представлена в таблице 10.

Таблица 10. ИНДЕКСА ПСЭ БАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ФАКТОРОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ РАСЧЕТЕ

Критерии индекса ПСЭ	Значимость фактора	Степень тяжести
		0	1	2		4
Состояние сознания	3	норма	Снижение концентрации внимания, эйфория или тревога	Дезориентация, сонливость, изменения личности, неадекватное поведение	Сомноленция или ступор	Кома
Тест связи чисел (сек)	1	до 30	31-50	51-90	91-120	-
Астериксис	1	нет	Редко	иногда	часто	Постоянно, отсутствует при коме<TR style="HEI

Лечение печеночной энцефалопатии

Лечение ПЭ, особенно ее тяжелых форм, сопряжено со значительными трудностями. Несмотря на использование новых методов лечения, летальность по-прежнему составляет 25-80% в зависимости от степени тяжести ПЭ. Необходимо подчеркнуть, что лечение ПЭ 3-4 стадии, к сожалению, характеризуется малой эффективностью, несмотря на высокую стоимость, вследствие чего чрезвычайно актуально своевременное выявление, профилактика и лечение латентной ПЭ.
В настоящее время комплекс лечебных мероприятий, проводимых при ПЭ, предусматривает:

- идентификацию и устранение разрешающих факторов;
- диетические мероприятия;
- медикаментозную терапию.

Кроме того, проводят общие мероприятия, к которым относятся назначение постельного режима больным с тяжелой ПЭ в первые дни лечения, что способствует уменьшению катаболических процессов, сопряженных с образованием аммиака в мышцах. При улучшении клинического состояния продление постельного режима нецелесообразно из-за усиления катаболизма белка в мышцах при развитии их атрофии.

Устранение разрешающих факторов

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Для предупреждения энцефалопатии и печеночной комы у больных при кровотечении из варикозно расширенных вен пищевода и желудка рекомендуется удаление крови из кишечника при помощи высоких очистительных клизм, что также уменьшает всасывание в кишечнике аммиака, других продуктов распада и поступление их в кровоток. В целях дезинтоксикации больным внутривенно капельно вводят Гемодез, 5% раствор глюкозы. Для профилактики развития внутрикишечных инфекций показан прием антибиотиков (ампициллин, канамицин, неомицин, полимиксин М, метронидазол) и лактулозы (в клизмах - Дюфалак 300 мл на 1 л воды), которые, подавляя рост патогенной флоры, уменьшают образование азотистых соединений в кишечнике.

Хирургическое лечение применяется при отсутствии эффекта от вышеперечисленных методов лечения и продолжающемся кровотечении, представляющем угрозу для жизни больного. В этом случае производится гастростомия с прошиванием вен пищевода и желудка, чрезкожная эндоваскулярная эмболизация желудочных вен, эндоскопическое склерозирование пищеводных вен, электрокоагуляция, использование клея, а также трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование и др.

В настоящее время широко применяются эндоваскулярные методы - эмболизация печеночной и селезеночной артерии, баллонная окклюзия нижней полой вены в инфраренальном отделе, а также операции на грудном лимфатическом протоке и др. Необходимыми условиями для проведения оперативного вмешательства являются: отсутствие нарушения функции печени; выраженной активности патологического процесса (синдромы цитолиза, холестаза), молодой и средний возраст больного, отсутствие сопутствующих заболеваний.

В целях профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка применяется неселективный β-адреноблокатор пропранолол (анаприлин) в дозе 40-80 мг в сутки (в течение 1-2 лет и более).

Однако, значительное нарушение функции печени, низкое АД, брадикардия, нарушение внутрисердечной проводимости являются показанием для уменьшения дозы пропранолола. Применение пропранолола на 61 % снижает частоту рецидивов кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, на 35% уменьшает летальность больных циррозом печени (Lewis, Davis, 1989).

Частота рецидивов кровотечений значительно уменьшается при комбинированной терапии β-блокаторами и нитратами. Для этого в качестве β-блокатора чаще используется надолол (поскольку препарат не метаболизируется в печени, обладает пролонгированным действием — его можно применять 1 раз в сутки).

В качестве нитрата длительного действия применяется изосорбида мононитрат. Начальная доза надолола 80 мг 1 раз в сутки внутрь. Дозу постепенно увеличивают до снижения частоты сердечных сокращений на 25% или до 50-55 в 1 минуту. После подбора дозы надолола, к лечению добавляют изосорбида-5-мононитрат, который также не метаболизируется в печени. Доза изосорбида увеличивается постепенно до 40 мг 2 раза в сутки, комбинированная терапия надололом и изосорбитом мононитратом проводится в течение 18 месяцев и дольше.

В качестве препаратов, уменьшающих вероятность развития кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, возможно применение антагонистов кальция, так как они снижают давление в портальной системе.

С целью профилактики повторных кровотечений при наличии варикозно расширенных вен пищевода и желудка целесообразно плановое оперативное лечение (сочетанная эмболизация печеночной и селезеночной артерий, баллонирование нижней полой вены, портокавальное шунтирование, операции на грудном лимфатическом протоке и др.).

Предотвращение обострения инфекции, санация очагов хронической инфекции. Развитие ПЭ при инфекциях, среди которых наблюдаются: инфекции дыхательных путей, мочевые инфекции, бактеремии, бактериальный эндокардит, спонтанный бактериальный перитонит, значительно реже – менингит, внелегочные формы туберкулеза, гнойный холангит. На долю инфекционных осложнений приходится 38-47%. Инфекционные осложнения служат непосредственной причиной смерти у 1/4 больных циррозом печени (Буеверов А. О., 1998).

Дезинтоксикационная терапия проводится по общепринятым принципам:
В целях дезинтоксикации больному вводятся внутривенно капельно 5% раствор глюкозы, раствор Рингера, изотонический раствор натрия хлорида. Глюкоза обеспечивает парентеральное питание, улучшает функциональную способность печени. Вместе с глюкозой в капельнице вводят: витамин С (1000 мг/сут), тиамина бромид 50 мг, пиридоксина – 50-100 мг, никотинамида – 100 мг.

Применяется также внутривенное капельное введение 400 мл Гемодеза, молекулы которого образуют соединения с физиологически активными веществами, что обеспечивает дезинтоксикационный эффект; Гемодез оказывает диуретическое действие, улучшает состояние системы микроциркуляции. В целом за сутки больному вводят около 2500-3000 мл жидкости под контролем центрального венозного давления (ЦВД), суточного диуреза. Перегрузка жидкостью опасна из-за нарастания асцита и возможности отека легких.

В лечении ПЭ широко применяют гемосорбцию, плазмосорбцию, криоферез. Возможно использование энтеросорбции, при этом можно применять волокнистый сорбент АУВ в дозе 6 г в сутки, энтеросорбент СКН по 10 г 3 раза в день в течение 10-14 дней; энтеродез по 5 г в 100 мл кипяченой воды 1 -3 раза в день в течение 5-10 дней; белосорб по 1 чайной ложке 3 раза в день в полстакана кипяченой воды; энтеросгель 10 г в 200 мл кипяченой воды 1-3 раза в день в течение 5-10 дней.

При лечении больных с хроническими заболеваниями печени необходимо разумно подходить к проведению диуретической терапии. Противопоказана массивная диуретическая терапия, важен четкий контроль за количеством введенной и выделенной жидкости. Необходимо помнить, что массивная диуретическая терапии часто приводит к усугублению ПЭ.

Электролитный дисбаланс. Для коррекции метаболического алкалоза показана калиевая диета, внутривенное капельное введение 50-80 мл 4% раствора калия хлорида в 500-1000 мл 5% растворе глюкозы. Целесообразно принимать во внимание, что на фоне гипонатриемии снижается терапевтическая активность диуретиков.

Запоры. Наиболее целесообразно использовать лактулозу (внутрь Дюфалак 10-60 мл в день), так как помимо слабительного эффекта, она уменьшает абсорбцию аммиака из кишечника.

Диетотерапия.
При развитии ПЭ ограничивается содержания белка в суточном рационе до 20-50г. Причем рекомендуется отказ от белков животного происхождения и преимущественное использование белков растительного происхождения, которые обладают меньшим аммониегенным эффектом, содержат мало метионина и ароматических аминокислот и наделены более выраженным слабительным эффектом. Количество жиров в суточном рационе составляет 80 г, углеводов — 200-300 г.

Энергетическая ценность пищи должна превышать 1500 ккал/день, что приводит к снижению интенсивности процессов катаболизма и соответственно к снижению выраженности гипераммониемии. Основной рацион больного состоит главным образом из овощных блюд: овощные супы, каши, картофельное пюре, кисели, суфле, фрукты, соки, морс, лимонад.

В период угрожающей печеночной комы прекращают пероральный прием пищи. Питание энергетической ценностью до 1600 ккал обеспечивается введением через желудочный зонд или внутривенно 5-20% раствора глюкозы (общее количество глюкозы, введенной в течение суток, составляет 200-300 г).

Через 7-8 дней после выхода из состояния прекомы разрешают употреблять 20 г белка в сутки, затем содержание белка в пище увеличивают каждые 3 дня на 10 г до ежедневного потребления в дозе 1 г на 1 кг массы тела под контролем состояния больного.

Долгосрочное ограничение содержания белка в рационе больных с ПЭ в настоящее время не применяют, так как оно способствует катаболизму эндогенных белков и, как следствие, повышению в крови азотосодержащих соединений. Исключение составляют больные с белковой интолерантностью, которую диагностируют на основании ухудшения клинических показателей и результатов выполнения психометрических тестов после приема белковой пищи.

Медикаментозная терапия.
При ПЭ используют общий комплекс мероприятий. Направленных на поддержание основных жизненно важных функций. В зависимости от точки приложения все применяемые лекарственные средства можно разделить на несколько групп.

Первая группа включает в себя препараты, направленные на снижение степени гипераммониемии. По механизму действия их можно разделить на:

1) уменьшающие образование аммиака в кишечнике (лактулоза (Дюфалак), антибиотики);
2) усиливающие обезвреживание аммиака в печени (L-орнитин- L -аспартат, орнитин - α- кетоглутарат); 3) связывающие аммиак в крови (натрия бензонат, натрия фенилацетат).

К препаратам, уменьшающим образование аммиака в кишечнике, относится Лактулоза (Дюфалак). Это невсасывающийся синтетический дисахарид, который расщепляется в толстой кишке под действием уреазонегативных лактобактерий на молочную и уксусную кислоты, что приводит к закислению кишечного содержимого, что способствует росту бактерий, расщепляющих лактозу, при этом подавляется рост аммониегенных микроорганизмов, особенно Esherihia coli.

Кислая среда кишечника может уменьшать ионизацию и всасывание аммиака, аминов и других токсичных азотсодержащих соединений. В то же время этот препарат повышает осмотическое давление в толстом кишечнике, что является мерой профилактики запоров - одного из факторов развития ПЭ. К числу побочных эффектов относятся возможное развитие метеоризма и поносов. Дозу подбирают индивидуально - от 30 до 120 мл/сут. Оптимальной считают дозу, при которой достигается мягкий стул 2-3 раза в сутки.

При тяжелой ПЭ препарат применяют одновременно внутрь и в виде клизм. Клизмы с лактулозой назначают 2 раза в день (300 мл препарата разводят 700 мл воды). При лечении острых стадий ПЭ дозы препарата значительно увеличиваются и составляют от 300 до 700 мл лактулозы на 1 литр воды с повторным введением через каждые 6-8 часов. Ректальное введение лактулозы в виде очистительных клизм приводит к быстрому снижению концентрации аммиака, что сопровождается достаточно выраженным клиническим улучшением.

Следует иметь ввиду, что при нарушении глотания целесообразно вводить лактулозу через желудочный зонд в дозе 15-30 мл 4 раза в день. Учитывая, что Дюфалак имеет консистенцию вязкого сиропа, необходимо перед зондовым введением разводить его водой. Положительный эффект лечения ПЭ лактулозой отмечается у 60-70% больных.

Антибактериальная терапия используется с целью уменьшения образования токсинов, в том числе аммиака в толстой кишке. Антибиотики применяются внутрь в виде водной суспензии, а также в клизмах или через назогастральный зонд. Применение ранее употреблявшихся с этой целью неомицина (4-6 г/сут), мономицина нежелательно из-за их нефро- и ототоксического эффекта. В настоящее время наиболее широко применяются рифаксимин (1200 мг/сут в 3-4 приема), ципрофлокса-цин (250 мг 2 раза в день), метронидазол (1-2г/сут в 3-4 приема). При совместном использовании лактулозы и невсасывающихся антибиотиков проявляется их синергический эффект, за счет воздействия на разные группы микроорганизмов кишечника.

Эффективность антибиотиков сходна с таковой лактулозы. Существенным недостатком лечения антибиотиками является ограниченная продолжительность их применения (5-7 дней), широкий спектр побочных эффектов и потенциально токсических воздействий, в связи с чем их невозможно использовать с целью длительной профилактики ПЭ.

Для подавления микрофлоры кишечника кроме антибактериальных препаратов применяют высокие очистительные клизмы, что может быть назначено на более длительные сроки для профилактики ПЭ.
К препаратам, стимулирующим обезвреживание аммиака в печени и мышцах относятся L-орнитин-L-аспартат, орнитин-α-кетоглутарат (орнитин-α-КГ).

L-орнитин-L-acnapmam активизирует основные процессы утилизации аммиака путем стимуляции синтеза мочевины в гепатоцитах. Препарат активизирует основные процессы утилизации аммиака путем стимуляции синтеза мочевины в гепатоцитах. L-орнитин-L-аспартат, стимулирует обезвреживание NH3 в печени путем нормализации цикла синтеза мочевины.

Основные составляющие препарата, встраиваясь на ключевых этапах в реакции орнитинового цикла, способствуют восстановлению нормального хода данного циклического процесса на этапах синтеза цитруллина, аргинин-сукцината и глутамина. L-орнитин стимулирует карбамоил-фосфатсинтетазу и орнитин-карбамоил-трансферазу, является акцептором карбамоильной группы при образовании цитруллина.

Другая составляющая препарата, L-аспартат, участвует в синтезе аргинин-сукцината и активирует глутамат-синтетазу при образовании глутамина. Кроме того, L-орнитин-L-аспартат ингибирует катаболизм белка в мышцах, нормализует соотношение аминокислот крови и оказывает выраженный антиоксидантный эффект.

Препарат применяется на первом этапе внутривенно капельно 20-40 г в сутки на 400 мл 0,9% раствора натрия хлорида, при этом скорость инфузии не должна превышать 5г/ч. В этот период L-орнитин-1-аспартат можно применять в сочетании с лактулозой. На втором этапе лечения, при уменьшении степени тяжести ПЭ, переходят на прием пероральной формы L-орнитин-L-аспартата в дозе 18 г в сутки в три приема за 30 мин до еды.

Использование этого механизма является перспективным направлением в лечении ПЭ, так как позволяет стимулировать функцию основных органов обезвреживания аммиака при хронических заболеваниях печени. Механизм действия и эффективность орнитин-α-КГ аналогичны.

К препаратам, связывающим аммиак в крови относятся бензоат натрия и натрия фенилацетат. Эти препараты связывают аммиак крови с образованием соответственно гиппуровой кислоты и фенилацетилглутамина. Эффект действия наступает быстро, однако он непродолжителен. Бензоат натрия широко применяют в педиатрической практике для лечения больных с врожденными синдромами гипераммониемии. В лечении ПЭ препараты применяют редко.

Вторая группа лекарственных препаратов для лечения ПЭ, действие которых направлено на уменьшение тормозных процессов в ЦНС. К этой группе относится антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил. Механизм его действия связан со снижением тормозных процессов в головном мозге.

Выраженность симптомов ПЭ уменьшается через 1-1,5 ч от начала внутривенного введения флумазенила в дозе 0,4-1 мг и сохраняется на этом уровне около 2 часов после его отмены. Флумазенил высокоэффективен при лечении ПЭ, разрешающим фактором при развитии которой является прием седативных препаратов и бензодиазепинов. Отсутствие положительного эффекта после внутривенного введения препарата считается неблагоприятным прогностическим признаком.

К третьей группе средств, применяемых при лечении ПЭ, относятся препараты с различным механизмом действия, обладающие гепатотропным, антиоксидантным, антифибротическим и другими эффектами, нормализующими обменные процессы в печени.

Гипотеза нарушения аминокислотного баланса при циррозе печени нашла отражение в применении разветвленных аминокислот (Гепасол) у больных с ПЭ. В состав Гепасола входят L-аргинин и L-аспарагиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, рибофлавин. Гепасол оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действие.

Эффект препарата основан на влиянии L-аргинина на процессы метаболизма. Он способствует превращению аммиака в мочевину, связывает токсичные ионы аммония, образующиеся при катаболизме белков в печени. Яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией.

В качестве дополнения к основной терапии используется цинксодержащие витаминные комплексные препараты. Механизм действия цинка основан на снижении им активности перекисного окисления липидов (ПОЛ) и участии в метаболизме как кофактора многих ферментов, в том числе ферментов синтеза мочевины.

Вопрос о применении кортикостероидов в лечении ПЭ остается спорным. Так, по результатам мультицентрового рандомизированного контролированного исследования, проводившегося с целью оценки эффективности приема гидрокортизона при лечении острой печеночной недостаточности с ПЭ, статистически значимых различий в показателях выживаемости между группами больных, получавших плацебо и гидрокортизон в дозах 400 и 800 мг, не было.

У пациентов с тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульмининантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени.

Ведение пациента с латентной печеночной энцефалопатией

При лечении пациентов с латентной формой ПЭ может использоваться как комбинация лактулозы (Дюфалака) и L-орнитин-L-аспартат, так и применение одного из этих препаратов в качестве монотерапии. У пациентов, склонных к запорам, целесообразно применение лактулозы, обладающей свойствами слабительного. Однако развитие метеоризма и диареи часто ограничивает возможность увеличения дозы препарата. У части пациентов по мере приема препарата метеоризм может нивелироваться, тем не менее примерно 1/3 пациентов вынуждена сочетать прием лактулозы с симетиконом. У пациентов, склонных к послаблению стула, целесообразно выбрать в качестве монотерапии L-орнитин-L-аспартат

Нами было проведено исследование по сравнению эффективности различных схем терапии больных с латентной ПЭ, включающих лактулозу (Дюфалак) и L-орнитин-L-аспартат.
Под наблюдением находилось 39 пациентов с хроническими заболеваниями печени различного генеза (хронический гепатит минимальной степени активности и цирроз печени А класса по Чайлд-Пью), у которых выявлялась ЛПЭ. Среди обследуемых были 22 мужчина в возрасте от 46 до 62 лет (в среднем 52,4±3,8 лет) и 17 женщин в возрасте от 41 до 69 лет (в среднем 56,5±4,2 лет). Манифестация клинических проявлений (по данным анамнеза заболевания) и срок наблюдения за этими пациентами в среднем составили от 1 до 36 месяцев.
Для верификации хронического заболевания печени и определения тяжести его течения, наряду с общеклиническими методами (общий анализ крови, расширенный биохимический анализ сыворотки крови), были проведены инструментальные методы исследования: ЭГДС, УЗИ органов брюшной полости, статическая гепатосцинтиграфия с 99Тс, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, а также пункционная биопсия печени под контролем УЗИ с целью определения степени активности воспаления и степени прогрессирования фиброза по индексу гистологической активности шкалы Knodell. Всем больным проводилось исследование на маркеры вирусных гепатитов.
В исследование включались только пациенты с латентной ПЭ. Учитывая трудности диагностики латентной ПЭ, нами были выбраны для скрининга психометрические тесты на цифровую последовательность (определялось время выполнения теста), тест линий (определялось время и количество допущенных ошибок) и тесты анализа психоэмоционального состояния пациента с оценкой уровня тревоги и депрессии. Исследование психоэмоционального статуса проводилось по результатам теста Гамильтона и Спилбергера-Ханина. Также проводились беседы с родственниками больных о динамике изменений характера, почерка и поведенческих реакций.
Из биохимических показателей сыворотки крови оценивались: АлАТ, АсАТ, γ-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, билирубин, холестерин, общий белок, мочевина и аммиак. Все пациенты осматривались невропатологом и психиатром для исключения другого генеза энцефалопатии, кроме печеночного. Из инструментальных методов диагностики нарушений функции мозга использовались ЭЭГ с оценкой показателей амплитуды волны, количества фаз, частоты α-ритма и наличия вспышек θ-волн, а также магнитно-резонансная спектроскопия головного мозга, являющаяся «золотым стандартом» в определении латентной ПЭ.
Обследуемые пациенты были рандомизированы на три группы в зависимости от проводимой терапии. Группы были сопоставимы по возрасту и полу пациентов, по длительности анамнеза заболевания печени. Результаты исследования регистрировались и оценивались до лечения, а также во время лечения на 14-й и 28-ой дни.
Больным первой группы (15 человек) для лечения латентной ПЭ назначался Дюфалак курсом 28 дней. Учитывая рекомендации многочисленных рандомизированных контролируемых исследований подбор доз Дюфалака осуществлялся, индивидуально для каждого пациента с учетом изменения характера его стула (консистенции, объема и числа дефекаций) от 30 до 60 мл в сутки. Пациенты второй группы (13 человек) получали L-орнитин-L-аспартат перорально 9 г в сутки в три приема за 30 мин до еды в течение 28 дней. Больным третьей группы (11 человек) проводилась комплексная терапия, включающая Дюфалак и L-орнитин-L-аспартат по вышеописанным схемам.
Достоверность различий показателей в исследуемых группах оценивали по критерию достоверности Фишера и по 7-критерию Стьюдента.
Качество проводимой терапии латентной ПЭ оценивалось по результатам психометрических тестов и нормализации психоэмоционального статуса, также в динамике оценивались биохимические показатели сыворотки крови (АлАТ, АсАТ, билирубин, холестерин, щелочная фосфатаза, γ-глутамилтранспептидаза, общий белок, мочевина, аммиак) и данные ЭЭГ. Оцениваемые показатели сравнивались до начала лечения, на 14-ый и 28-ой дни лечения по группам.
Основным методом диагностики и оценки динамики латентной ПЭ в исследовании было использование психометрического тестирования с применением теста связи чисел и теста линий. Для дополнительного сравнения результатов тестов с нормальными показателями нами было проведено тестирование здоровых лиц (27 человек, в возрасте от 48 до 62 лет), которое зафиксировало среднюю величину времени выполнения теста на цифровую последовательность на уровне 39,4+3,2с. Тест линий, проводимый у здоровых лиц, выявил, что время его выполнения составило 28,2+2,1с, а число ошибок - 0,7+0,03. Анализ результатов психометрических методов исследования показал, что время выполнения теста на цифровую последовательность и теста линий, а также число ошибок при выполнении теста линий, значительно уменьшились у пациентов 3-ей группы в сравнении с пациентами 1-ой и 2-ой групп, получавшими монотерапию.

Результаты проведенных тестов до лечения между группами больных достоверно не отличались (р>0,05) и составили в целом для трех групп 58,7+1,9с при выполнении теста на числовую последовательность, 41,3+1,3с и 3,7±0,2 ошибок для теста линий. После проведенного лечения достоверно лучшие результаты были получены у пациентов, получающих комплексную терапию, в этой группе показатели тестов стали близки к нормальным уже на 14-ый день лечения и составили: тест чисел - 45,4±2,1с, тест линий - 34,8±1,2с и 1,5±0,07 ошибок (р<0,05). К 28-ому дню лечения у пациентов 3-ей группы показатели выполнения психометрических тестов стали нормальными: тест чисел - 35,1±1,7с, тест линий - 23,7±1,2с и 0,6±0,02 ошибок (р<0,001). В 1-ой и во 2-ой группах хорошие результаты были получены только на 28-ой день лечения: тест чисел в 1-ой группе составил 39,5±2,5с и во 2-ой группе - 41,7±2,1с; тест линий 28,2±1,1с и 30,4±1,5с, 1,8±0,09 ошибок и 1,3±0,05 ошибок, соответственно (р<0,05).
До начала лечения результаты психологического тестирования с использованием шкал Гамильтона и Спилбергера-Ханина в целом показали, что легкая степень тревожности определялась у 43,6% (n=17) больных, умеренная степень – у 25,6% (n=10) и высокая - у 2,6% больных (n=1) и тревожность отсутствовала у 28,2% (n=11). Уже на 14-й день лечения отмечалась тенденция в нормализации показателей тревожности и в группах значительно увеличилась доля больных с легкой степенью тревоги в первой группе до 66,7% (от исходного значения 46,7%), во второй - до 61,5% (от исходного значения 38,5%), а в третьей группе этот показатель составил 18,2% (при исходном значении 45,5%) за счет увеличения доли больных без тревожности до 91,0%. На 28-ой день терапии доля тревожности достоверно уменьшилась во всех группах и особенно в третьей группе, где тревожность не выявлялась у всех 11 (100%) больных, в первой группе – у 60% больных и во второй группе – у 73,3% больных.

Сравнительный анализ полученных результатов психометрического и психологического тестирования показал, что в группе больных, получавших комплексную терапию с включением Дюфалака и Х-орнитин-Х-аспартата, отмечалось их достоверное улучшение, коррелирующее с изменениями ЭЭГ. Критериями качества проводимой терапии ПЭ по данным' ЭЭГ было повышение амплитуды волны электроэнцефалограммы, увеличение частоты α-ритма и уменьшение вспышек θ-волн, указывающие на нормализацию функции мозга. До лечения у пациентов 1-ой группы, принимающих Дюфалак, низкоамплитудные волны ЭЭГ регистрировались в 60% случаев, а на 28-ой день лечения - в 46,7% случаев; во 2-ой группе этот показатель составил – 69,2% до лечения и 46,2% на 14-ый день лечения; в 3-ей группе – 63,6% и 27,3%, соответственно. Следовательно, при сравнении полученных данных до и после лечения, нормализация амплитуды волн была достоверной во всех группах (р<0,05).

До лечения снижение частоты α-ритма выявляли в 1-ой группе у 86,7% больных и после лечения – у 40,0%, во 2-ой группе – у 84,6% и 46,2%, и в 3-ей - у 81,8% и 18,2%, соответственно (р<0,05). Наличие θ-волн отмечали в 1-ой группе у 33,3% больных и после лечения – у 13,3%, во 2-ой группе – у 38,5% и 7,7%, и в 3-ей – у 36,4% и не обнаружено ни у одного пациента после лечения (р<0,05).
После проводимой терапии биохимические показатели сыворотки крови также достоверно улучшались во всех трех группах (табл. 11).
Показатели общего белка, биллирубина, холестерина, протромбинового индекса, отражающие белково-синтетическую функцию печени, улучшились на фоне проводимого лечения, причем наиболее значительно у больных 3-ей группы (р<0,05). Дезинтоксикационная функция печени, оцениваемая по содержанию аммиака в сыворотке крови, на фоне терапии также нормализовывалась, причем, наиболее убедительно у пациентов 3-ей группы. У пациентов этой группы отмечалось и более выраженное снижение уровня аммиака в сыворотки крови, значимо коррелирующее с улучшением клинических и психометрических показателей (р<0,05).

Таблица 11. ИЗМЕНЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ (М+т).

Показатели	1 группа		2 группа		3 группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Общий белок (мл/мин)	58,1±9,3	66,7±5,8	59,2± 9,7	74,4±5,7 */**	2,6±9,4	78,8±4,8*
АсАТ	62,5±4,3	48,6±3,7*	65,6±4,6	42,8 ±3,9*	67,8±5,3	36,2±2,9 * /***
АлАТ (ЕД/л)	56,3±2,9	42,7±3,1*	53,9±2,9	37,2 ±2,8*	55,9± 2,7	32,1+3,4 * /***
Общий билирубин (мкмоль/л)	26,1±2,9	24,0±2,2	26,7 ±2,1	22,9 ±2,7	25,8+ 2,1	21,2+3,1
ГГТП (ЕД/л)	90,9±4,7	52,4±3,9*	88,5 ±5,2	48,2 +4,2*	92,1±6,1	43,1±4,8 */***
Щелочная фосфатаза (ЕД/л)	389,1±17,9	350,3±15,3	401,2±16,9	328,8±12,4 */**	374,4±17,2	309,9±13,8 * /***
Общий холестерин (ммоль/л)	8,9±0,8	6,5±0,б	8,7 ±0,9	5,8 ±0,6*	8,5±0,8	5,2±0,5 * /***
Аммиак (мкмоль/л)	87,6±3,7	77,8±2,9	89,5±3,5	54,9±2,2*/ **	91,6±4,0	43,7+2,6 * /***
Мочевина (ммоль/л)	1,8±0,12	2,3±0,56	2,4±0,29	4,8±0,65 */**	2,2±0,12	5,2±0,73 * /***
Протромби-новый индекс (%)	87,4±8,0	95,8±7,8	85,7±7,7	97,2±8,2	86,2±7,5	98,6±8,3

Примечание: * - pl<0,05 при сравнении показателей до и после лечения во всех группах;
** - р2<0,05 при сравнении показателей, полученных после лечения, 1-ой группы с данными 3-ей группы;
*** - р3<0,05 при сравнении показателей, полученных после лечения, 2-ой группы с данными 3-ей группы.

Прогноз

Прогноз улучшается, если удается выявить и устранить факторы, приводящие к развитию печеночной энцефалопатии: инфекции, кровотечение и др. В целом, прогноз зависит от степени выраженности печеночно-клеточной недостаточности (у больных с относительно сохранной функцией печени, и интенсивным коллатеральным кровообращением прогноз лучше, чем у больных с острым гепатитом). Прогноз ухудшается при наличии желтухи, асцита, снижении сывороточного альбумина, у пациентов с циррозом печени. На основании статистических сведений предложено следующие варианты ближайшего прогноза у больных с ПЭ:
ЛПЭ — 1 ст. ПЭ в текущую госпитализацию выживаемость 100%, однако наблюдается тенденция к усугублению ПЭ;
2 ст. ПЭ — выживаемость 60-75%;
3-4 ст. ПЭ - выживаемость в среднем 30-40%. После первого эпизода печеночной комы в среднем выживает 10-20%.

Прогноз зависит от ряда факторов:

•; Эндогенная печеночная кома имеет худший прогноз по сравнению с экзогенной, причем важнейшее значение имеет выраженность печеночной недостаточности.
•; Менее благоприятен пожилой возраст и/или сопутствующая тяжелая патология внутренних органов.

Возможность и скорость элиминации провоцирующих ПЭ факторов, своевременность госпитализации и начало терапии (остановка желудочно-кишечного кровотечения, ликвидация инфекции, коррекция гиповолемии т.д.)

Опубликовано: webapteka.by 17 ноября 2010