Кислотообразующая функция почки

04 июля 2012 2242

Различные заболевания почек сопровождаются нарушением кислотно-щелочного равновесия и изменением уровня мочевого цитрата. Некоторые, как например дистальный почечный канальциевый ацидоз, могут выступать причинными факторами нефролитиаза. Кислотно-основной гомеостаз и уровень рН мочи влияют на диссоциацию мочевой кислоты и фосфатов, а так же ингибирование спонтанной кристаллизации путем комплексообразования с кальцием.

Кислотно-щелочное равновесие

Кислотно-щелочное равновесие (КЩР, кислотно-щелочной баланс, равновесие кислот и оснований) — относительное постоянство концентрации водородных ионов (Н⁺) во внутренних средах организма, обеспечивающее полноценность метаболических процессов, протекающих в клетках и тканях.

Обмен веществ и энергии нуждается в непрерывном поступлении кислорода и выведении углекислоты, образующейся в результате метаболических превращений веществ. Кислород в клетки и углекислота из клеток переносятся кровью, которая является важнейшим компонентом внутренней среды организма. Помимо углекислоты кровь содержит и другие кислые продукты, например молочную, β-оксимасляную кислоты, а также основания. Реакция жидкостей организма зависит от соотношения в них кислот и оснований.

Состоянию кислотно-щелочного равновесия соответствует величина водородного показателя (рН) крови в диапазоне от 7,37 до 7,44; в эритроцитах рН составляет 7,19 ± 0,02 и отличается от рН крови на 0,2 единицы рН.

Водородный показатель

Водородный показатель или pH – это отрицательный десятичный логарифм концентрации (активности) ионов водорода (в г-ион/л) в растворе:

рН= – log[Н⁺]

Водородный показатель служит количественной характеристикой кислотности растворов, которая оказывает существенное влияние на направление и скорость многих биохимических процессов. При обычной температуре (точнее, при 22 °С) pH = 7 для нейтральных, pH < 7 для кислых и pH > 7 для щелочных растворов.

При добавлении к воде кислот концентрация Н⁺ возрастает, а pH соответственно уменьшается. Так, для 0,01 молярного раствора HCl концентрация [Н⁺] = 10^-2 и pH = —lg[Н⁺] = 2.

Нейтральным водным растворам отвечает pH = 7 лишь при комнатных температурах. При повышении температуры диссоциация воды усиливается, K_B возрастает, и при 100 °С чистая вода имеет pH ≈ 6. При температурах ниже 22 °С в чистой воде pH > 7.

Исследование кислотно-щелочного равновесия

Исследование КЩР проводят в артериальной, венозной или капиллярной крови. Застой крови при ее взятии должен быть минимальным и как можно менее продолжительным. Параметры, определяющие кислотно-щелочное равновесие, представлены в таблице 1.

Интегральным показателем состояния КЩР служит рН крови. В клинике определяют так называемый актуальный, или истинный, рН, который представляет собой рН цельной крови или плазмы, и метаболический рН, то есть рН крови или плазмы крови после соотнесения его величины с величиной рСО₂. У здоровых лиц величина актуального и метаболического рН одинакова. При метаболическом ацидозе величина метаболического рН ниже, чем величина актуального рН, при респираторном ацидозе — выше. При метаболическом алкалозе величина метаболического рН выше величины актуального рН, а при респираторном алкалозе — ниже.

Оценка КЩР осуществляется, как правило, по содержанию компонентов бикарбонатной буферной системы и величине рН. Собственно, достаточно и двух показателей, чтобы с помощью уравнения Гендерсона-Хассельбаха найти третий. Широкую популярность, но не всеобщую доступность завоевал эквилибрационный метод Зиггард-Андерсена, Энгеля, Иоргенсена и Аструпа, выполняемый на аппарате конструкции тех же авторов (Siggard-Andersen O.,Engel K.,1960). Он представляет собой устройство для измерения величины электрического потенциала, cоздаваемого водородными ионами (рН) в микроколичествах крови.

Таблица 1. Параметры кислотно-щелочного равновесия, и их величины в норме [Siggaard-Andersen, 1979]

Показатель и его обозначение	Характеристика	Единица измерения	Абсолютная величина в норме
рН	Отрицательный десятичный логарифм концентрации водородных ионов	-lg10	7,37—7,44 (артериальная)
рН		-lg10	7,34—7,43 (венозная)
Парциальное давление углекислого газа в крови (рСО₂)	Парциальное давление углекислого газа в газовой смеси, уравновешенной с кровью; отражает концентрацию СО₂, растворенного в плазме крови (в т.ч. и гидратированного СО₂)	кПа	4,7—6,0 (?)
		кПа	4,3—5,7 (?)
		мм рт. ст.	35—45 (?)
		мм рт. ст.	32—43 (?)
Парциальное давление кислорода в крови (рО₂)	Парциальное давление кислорода в газовой смеси, уравновешенной с кровью; отражает концентрацию О₂растворенного в плазме крови	кПа	31,1—11,4 (до 40 лет)
		кПа	9,6—13,7 (старше 40 лет)
		мм рт. ст.	83—108 (до 40 лет)
			72—104 (старше 40 лет)
			72—104 (старше 40 лет)
Общее содержание СО₂в крови (прежнее название — щелочной резерв)	Концентрация общей углекислоты в крови и плазме, т.е. ее ионизированной фракции (ионы бикарбоната, карбамата и карбоната) и неионизированной фракции, содержащей в основном безводный углекислый газ и угольную кислоту	ммоль/л	24,6—28,6 (?)
			22,7—28,5 (?) и
			19,84—24,76 (?)
			18,93—24,87 (?)
Стандартный бикарбонат плазмы крови	Концентрация бикарбонатных ионов в пробе крови, уравновешенной при 37° со стандартной газовой смесью при рСО₂ — 40 мм рт. ст. и рО2 более 100 мм рт. ст.	ммоль/л	22,5—26,9 (?)
			21,8—26,2 (?)


Актуальные (истинные) бикарбонаты крови	Концентрация бикарбонатных ионов в плазме крови в физиологических условиях (при 38° в плазме крови, взятой без соприкосновения с воздухом)	ммоль/л	23,6—27,2 (?)
Актуальные (истинные) бикарбонаты крови		ммоль/л	21,8—27,2 (?)
Буферные основания (buffer base; ВВ)	Концентрация ионов бикарбоната и анионов белков (буферных оснований) в цельной крови, определяемая путем титрования до изоэлектрической точки белков при рСО₂равном 0	ммоль/л	43,7—53,5
Избыток оснований (base excess; BE)	Разница между концентрацией сильных оснований в крови и в той же крови, оттитрованной сильной кислотой или сильным основанием до рН 7,4 при рСО₂ 40 мм рт. ст. и 37°. Положительные величины свидетельствуют об относительном дефиците некарбоновых кислот, потере ионов Н⁺; отрицательные величины — об относительном избытке некарбоновых кислот и ионов Н⁺	ммоль/л	От -2,7 до +2,5 (?)
			От-3,4 до+1,4 (?)
			От -1,0 до +3,1 (?)
			От-1,8 до+2,8 (?)
			От -4,0 до +2,0 (дети до 3-х лет)

Аппарат снабжен устройством для создания в крови стандартных (калибровочных) концентраций углекислого газа, что позволяет затем, опираясь на рН в реальной и калибровочных пробах, вычислить реальную концентрациюуглекислого газа, а затем и все остальные показатели КЩР (рН, рСО₂ (мм рт.ст.), концентрация СО₂ в мм/л; ВВ (buffer base - буферные основания, мМ/л); ВЕ (base excess - избыток оснований, представляющий собой разность между ВВ и ВВ _норм., мМ/л); SВ (ммоль/л, standart bicarbonate - стандартный бикарбонат, вычисленный к физиологическим условиям: t = 37^оС, рСО₂ = 40 мм рт.ст., рН = 7.4; АВ (actual bicarbonate - реальный бикарбонат,ммоль/л, вычисленный к реальным значениям рН, t^о, рСО₂)).

Нарушения кислотно-щелочного равновесия

В тех случаях, когда компенсаторные механизмы организма не могут предотвратить нарушения кислотно-щелочного равновесия, развиваются два патологических состояния, противоположных по своей направленности: ацидоз и алкалоз. При ацидозе концентрация ионов Н⁺ выше нормы; при этом рН крови ниже нормы. При уменьшении концентрации ионов Н⁺ и соответственном повышении значения рН крови развивается алкалоз. Состояния, при которых рН ниже 6,8 и выше 8,0, не совместимы с жизнью. Однако на практике такие значения рН крови, как 6,8 и 8,0, не наблюдаются.

Ацидоз и алкалоз могут возникнуть вследствие различных причин, но в основном к нарушению кислотно-щелочного равновесия приводят три патологических процесса: нарушение выведения углекислого газа легкими, избыточное образование кислых продуктов в тканях и нарушение выведения из организма оснований с мочой. На практике простые формы расстройства кислотно-щелочного равновесия встречаются реже, чем комбинированные, обусловленные воздействием различных факторов.

По степени выраженности различают компенсированный и декомпенсированный ацидоз и алкалоз.

При компенсированных ацидозах и алкалозах буферные и физиологические системы организма, участвующие в нейтрализации и выведении из организма кислых и щелочных продуктов, несмотря на химические и функциональные сдвиги обеспечивают поддержание рН в пределах нормы. Следовательно, отношение Н₂СО₃ к NаНСОз приближается к норме (1:20), хотя при этом и происходят сдвиги во всех звеньях компенсации. При истощении и недостаточности защитных механизмов рН смещается за пределы нормы и развиваются декомпенсированные ацидоз и алкалоз.

По механизму развития ацидозы и алкалозы делят дыхательные и метаболические (таблица 2).

Таблица 2. Виды нарушений КЩР.

Патологическое состояние		pH		Нереспираторный фактор (BE, HCO₃^-)		Респираторный фактор (pCO₂)
	Респираторный ацидоз		Ниже нормы		Норма		Выше нормы
	Метаболический ацидоз		Ниже нормы		Ниже нормы		Норма
	Респираторный алкалоз		Выше нормы		Норма		Ниже нормы
	Нереспираторный алкалоз		Выше нормы		Выше нормы		Норма

Метаболический ацидоз — самая частая и очень тяжелая форма нарушения кислотно-щелочного равновесия крови. В основе его лежит накопление в организме нелетучих кислых продуктов (ацетоуксусная, молочная кислоты и др.).

Причинами развития метаболического ацидоза являются:

1) избыточное образование кислых продуктов (кетоновые тела, молочная кислота и др.) при нарушениях обмена веществ (сахарный диабет, гипоксия, голодание и др.);

2) нарушение выведения из организма кислых веществ при недостаточности выделительной функции почек (нефриты, уремия);

3) потеря организмом большого количества оснований со щелочными пищеварительными соками (продолжительные поносы, свищи кишечника);

4) избыточное введение в организм минеральных кислот (отравление уксусной кислотой, введение животным минеральных кислот в эксперименте).

Нейтрализация избытка кислых продуктов происходит отчасти вследствие разбавления их внеклеточными жидкостями (быстро включающийся механизм). Далее эти продукты связываются бикарбонатами. Содержание последних в плазме крови падает, что является характерным показателем метаболического ацидоза. Соответственно уменьшается знаменатель дроби (H₂CO₃/NaHCO₃). Создается относительный избыток угольной кислоты, которая под влиянием фермента карбоангидразы легких разлагается на Н₂О и СО₂. Последняя удаляется из организма при дыхании. Это — очень важный путь компенсации, однако уменьшение парциального давления СО₂ может привести к понижению возбудимости дыхательного и сосудодвигательного центров.

Н⁺-ионы часто переходят в эритроциты, из которых взамен в плазму выходят ионы К⁺. В костной ткани происходит обмен водородных ионов с ионами Na⁺ и Са²⁺. Эти механизмы являются компенсаторными, так как способствуют связыванию избыточных водородных ионов. Вместе с тем они ведут к таким нарушениям минерального обмена, как увеличение содержания в крови ионов К⁺, Са²⁺, Na⁺ и декальцинация костей.

В почках увеличивается выведение кислых продуктов в виде свободных кислот и аммонийных солей, возрастает реабсорбция бикарбонатов.

Пока в результате действия перечисленных механизмов отношение H₂CO₃/NaHCO₃ сохраняется 1:20, ацидоз остается компенсированным, хотя при этом и происходят весьма существенные сдвиги (понижение содержания стандартных бикарбонатов в плазме крови, падение альвеолярного напряжения углекислоты и др.). При истощении и недостаточности регуляторных механизмов развивается декомпенсированный ацидоз со снижением рН.

Смещение активной реакции крови в кислую сторону приводит к тяжелым нарушениям функций организма. Нарушается работа сердца (тахикардия, экстрасистолия, в тяжелых случаях — фибрилляция желудочков), снижается артериальное давление. Понижается сродство гемоглобина к кислороду, в результате чего образование оксигемоглобина в легких и отдача им кислорода в тканях затрудняются. Этот фактор в совокупности с нарушениями сердечной деятельности ведет к развитию гипоксемии и гипоксии.

По происхождению метаболические ацидозы могут быть следующими.

1. Катаболические ацидозы (как правило, гиперкалиемические и гиперхлоремические):

гипоксический (лактат-);
алиментарный (кето-);
лихорадочный (ацето-);
смешанный.

2. Ацидозы задержки (эндогенных кислот) в результате нарушений функции выделительных органов (прежде всего почек). Примером является уремический ацидоз, сопровождающий волемические или гемодинамические сдвиги с нарушением клубочковой фильтрации (“;;;шоковая почка”), острые и хронические поражения клубочкового или канальцевого аппарата.

3. Ацидозы потери (буферных оснований) в результате нарушения реабсорбционной функции выделительных органов (кишечные, желчные, панкреатические свищи; поносы; функциональная недостаточность канальцевого аппарата почек).

4. Ацидозы разбавления (щелочного резерва) в результате массивных поступлений несбалансированных по электролитному составу жидкостей (моноэлектролитного раствора - хлорида натрия).

5. Перераспределительные ацидозы (неклеточный, гиперка-лиемический или диссоциативный) ацидоз в результате обмена неклеточного калия на клеточный водород с ощелачиванием цитоплазмы (клеточный алкалоз), с блокадой бикарбонат-реабсорбционной функции почек и защелачиванием мочи за счет щелочного резерва плазмы, закислением неклеточной жидкости.

6. Случайные или суицидные ацидозы (отравления кислотами).

7. Ятрогенные ацидозы.

Необходимость выделения ятрогенных ацидозов в отдельную рубрику назрела в связи с чрезвычайной распространенностью неконтролируемых и часто неадекватных вмешательств в водно-электролитное и кислотно-щелочное состояние на разных уровнях (передозировка кислот при коррекции алкалоза; передозировка мочегонных антикарбоангидразного действия или слабительных; злоупотребление монорастворами; неадекватная оксигенация; пренебрежение к своевременной полноценной коррекции анемии, к правилам переливания крови и кровезаменителей и т.д.).

Буферные системы

Для поддержания кислотно-щелочного равновесия в организме существуют эффективные системы, способные обеспечить выведение или нейтрализацию водородных ионов (ионов Н⁺) при их избытке или задержку ионов Н⁺ в организме при их дефиците. К таким системам относятся буферные системы крови, дыхательная система (легкие) и выделительная система (почки).

Буферные системы – это системы, поддерживающие определённую концентрацию ионов водорода Н⁺, то есть определённую кислотность среды. Кислотность буферных растворов почти не изменяется при их разбавлении или при добавлении к ним некоторых количеств кислот или оснований.

Основные буферные системы организма человека:

- бикарбонатная (отношение угольной кислоты к ее кислой соли (бикарбонату) - H₂CO₃/NaHCO₃. Под действием карбоангидразы диссоциация угольной кислоты происходит в двух направлениях.

H₂O + CO₂ « H₂CO₃ « H⁺ + HCO₃^-

- фосфатная (фосфорная кислота и её соли) - отношение однозамещенного фосфата натрия к двузамещенному фосфату натрия NaH₂PO₄/Na₂HPO₄)

- белки (их буферные свойства определяются наличием основных и кислотных групп). Белки крови (прежде всего гемоглобин, обусловливающий около 75% буферной способности крови) обеспечивают относительную устойчивость pH крови. У человека pH крови равен 7,35—7,47 и сохраняется в этих пределах даже при значительных изменениях питания и некоторых других условий.

- гемоглобин (оксигемоглобин/восстановленный гемоглобин).

Наиболее важная буферная система крови — бикарбонатная система: Н₂СО₃ (угольная кислота) — NaHCO₃ (бикарбонат натрия), общим ионом в которой является бикарбонатный ион (НСО₃^-). Бикарбонатные ионы, освобождающиеся при диссоциации соли, подавляют диссоциацию слабой угольной кислоты. Механизм буферного действия бикарбонатной системы крови состоит в следующем: при поступлении в кровь большого количества так называемых кислых эквивалентов ионы Н⁺ связываются бикарбонат ионами и образуют слабо диссоциирующую Н₂СО₃до тех пор, пока концентрация водородных ионов снова не придет к норме.

Если реакция крови сдвигается в щелочную сторону и в крови появляется избыток ионов ОН^- (ионов гидроксида), угольная кислота соединяется с ними и образует воду и ионы бикарбоната (OH^-+ H₂CO₃ = H₂O + НСО₃^-) до тех пор, пока реакция среды не вернется к физиологической норме. Таким образом, поступление в кровь избыточного количества кислых эквивалентов (или оснований), образующегося в результате определенных изменений в клеточном метаболизме, не приводит к сколько-нибудь заметным сдвигам в концентрации ионов Н⁺ в крови.

Такой же механизм действия и другой буферной системы крови — фосфатной, роль кислоты в которой играет однозамещенный фосфат натрия NaH₂PO₄, а роль соли — двузамещенный фосфат натрия Na₂HPO₄. Так как фосфатов в крови меньше, чем бикарбонатов, емкость фосфатной буферной системы ниже, чем бикарбонатной.

К буферным системам крови относятся также белки, особенно гемоглобин, которые являются самой мощной буферной системой организма. При насыщении кислородом гемоглобин становится более сильной кислотой после того, как его кислотные группы, диссоциируя, отдадут в кровь ионы Н+, гемоглобин, став более слабой кислотой, начинает связывать ионы Н⁺. Эритроциты в капиллярах отдают кислород и принимают углекислоту, образовавшуюся в тканях. Под действием фермента карбоангидразы эритроцита углекислота СО₂ взаимодействует с водой Н₂О с образованием угольной кислоты Н₂СО₃. Возникающий за счет диссоциации угольной кислоты избыток ионов Н⁺ связывается гемоглобином, отдавшим кислород, а ионы выходят из эритроцитов в плазму крови. В результате этого в плазме крови повышается концентрация бикарбонатных ионов, т.е. буферная система эритроцитов тесно связана с бикарбонатной буферной системой крови. В обмен на ионы бикарбоната в эритроцит поступают ионы хлора
(Cl^-), для которых мембрана эритроцита проницаема, а ионы Na⁺ (вторая составляющая NaCI) остаются в плазме крови.

При прохождении крови через легкие ее буферные системы разгружаются от кислых эквивалентов за счет выделения углекислоты, и буферные резервы крови восстанавливаются в прежнем объеме (чтобы восстановить кислотно-щелочное равновесие буферным системам крови нужно всего 30 с).

Легкие обладают значительным влиянием на КЩР, однако их эффект сказывается по прошествии большего промежутка времени, чем эффект буферных систем крови. Для того, чтобы ликвидировать сдвиг рН крови вправо или влево от нормальной величины, легким требуется примерно 1-3 мин. Однако, увеличивая количество выделяющейся в окружающую среду углекислоты, легкие быстро ликвидируют угрозу ацидоза.

Почки обладают способностью уменьшать или увеличивать концентрацию бикарбонатов в крови при изменении концентрации водородных ионов. Процесс этот происходит медленно, для полного восстановления КЩР почкам требуется 10-20 ч. Основным механизмом поддержания кислотно-щелочного равновесия при участии почек является процесс реабсорбции ионов Na⁺ и секреции ионов Н⁺ в почечных канальцах. Взамен ионов Na⁺, избирательно всасывающихся клетками почечных канальцев, в просвет канальца выделяются ионы водорода. В клетках канальцев из Н₂СО₃ образуется бикарбонат, за счет которого повышается его концентрация в крови. Другим химическим процессом, в результате которого происходит задержка ионов Na⁺ в организме и выведение излишка ионов Н⁺, является превращение бикарбонатов в угольную кислоту в просвете почечных канальцев. В клетках канальцев при взаимодействии воды с углекислотой, катализируемой карбоангидразой, образуется угольная кислота. Ионы Н⁺, освобождающиеся при ее диссоциации, выделяются в просвет канальца и соединяются там с анионами бикарбоната, а соответствующий этим анионам ион Na⁺ поступает в клетки почечных канальцев. Угольная кислота, образовавшаяся в просвете канальцев из ионов Н+ и бикарбоната, распадается на СО₂ и Н₂О и в таком виде выводится из организма. Еще одним механизмом, способствующим сбережению натрия в организме, выведению и нейтрализации кислых эквивалентов, является образование в почках аммиака. Свободный аммиак, появившийся в результате окислительного дезаминирования аминокислот (прежде всего глутаминовой кислоты), проникает в просветы почечных канальцев, соединяется с ионом Н⁺ и превращается в плохо диффундирующий через клеточную мембрану ион аммония (ион NH₄⁺), не способный вновь вернуться в клетки эпителия почечных канальцев. Экскреции аммония способствуют ферменты глутаминаза и карбоангидраза.

Сказанным далеко не исчерпываются буферные возможности белков. Важнейшим их проявлением является участие в обмене аммиака. Судя по сведениям, приводимым в руководствах, посвященных КЩР, аммониогенез является лишь точкой соприкосновения обменов аммиака и протонов (в почках, где в процессе освобождения аммиака из аминокислот и их амидов (глутамина, аспарагина) с участием карбоангидразы осуществляется регенерация бикарбонатного буфера).

Общеизвестно, что аммиак является продуктом катаболизма аминокислот, обеспечивающих в обычных условиях примерно 10% энергетических нужд организма человека. Его суточная продукция составляет около 120 мг. Известно также, что расщепление аминокислот осуществляется в митохондриях, то есть там же, где генерируются протоны из субстратов углеводного и жирового происхождения. Иными словами, обмен аммиака и протонов сопряжен по месту.

Дезаминирование (освобождение аминогруппы от аминокислот) уже само по себе не что иное, как связывание протонов:

2Н⁺+ NН₂-R-СООН NН₃ + Н-R-СООН

Одновременно из аминокислот образуются субстраты, утилизирующиеся как в цикле Кребса, так и в процессе глюконеогенеза. Аммониогенез всегда сопутствует практически всем состояниям, ведущим к ацидозу (умственная и физическая перегрузка, перегревание, аноксия, гиперкапния). То есть катаболизм аминокислот ситуационно сопряжен с обменом протонов при энергообеспечении организма.

Установлено, что активирующими факторами для ответственных за обмен аммиака ферментов (например, глутаматдегидрогеназы) являются ацидоз и снижение соотношения между АТФ и АДФ. Не случайно, например, аминирование а-кетоглутарата сопровождается регенерацией окисленных форм дегидрогеназ (НАД и НАДФ), необходимых для поддержания гликолиза в условиях тампонады цикла Кребса при гипоксии или гиперкапнии. Образование аммиака в почках в условиях ацидоза возрастает в 4-5 раз и коррелирует с содержанием глутамина в протекающей через них крови. Таким образом, дезаминирование и обмен протонов сопряжены друг с другом и по интенсивности проявления.

Отщепленная аминогруппа может переноситься на другую аминокислоту (трансаминирование) или образовывать аммиак (дезаминирование). В сутки организм взрослого освобождает около 0,6 молей аммиака. Надо учесть, что при взаимодействии с водой аммиак образует своеобразное соединение - гидрат окиси аммония (NН₄ОН), имеющее все свойства щелочи. Если же вспомнить, что щелочами называются вещества, способные присоединять протоны, - остается признать, что дезаминирование с нарушениями КЩР сопряжены по существу. Причастность аммиак-аммонийной ассоциации к стабилизации рН вытекает и непосредственно из кинетики реакции взаимодействия аммиака с водой. Так, согласно Warren K.S. (1962):

		[NН₄⁺ ]
pH= pK_a - lg	=	--------
		[NН₃^-]

где рК_а - константа равновесия равная 9 при температуреы 37° С. В соответствии с этим уравнением при рН = 7.4 основная часть аммиака (97,5%) находится в форме аммонийных ионов, и лишь 2,5% в неионизированной форме.

Аммиак очень легко и в значительных объемах растворяется в воде и, соответственно, в плазме. Это означает, что плазма приспособлена транспортировать его в больших количествах. Однако аммиак очень токсичен и не может присутствовать в тканях в несвязанном состоянии. Его токсичность в значительной мере обусловлена подвижностью взаимопревращений ионизированой и неионизированной форм, что вместе с высокой растворимостью в липидных компонентах мембран делает аммиак всепроникающим, а следовательно, способным, с одной стороны, дестабилизировать мембраны, а с другой, - образовывать щелочь во всех водных пространствах.

За счет этой высокой проникаемости аммиак оказывается более токсичным, чем другие даже более сильные основания. Кроме того, аммиак извращает обмен аминокислот, препятствуя синтезу белка и нуклеиновых кислот. Наконец, образуя при растворении в воде катион аммония, он изменяет активную реакцию среды (то есть рН) и искажает влияния катионов (калия, натрия, кальция, магния) на неспецифические и на специфические функции клеток.

Эволюционирование организма было бы невозможно, если бы не сформировались достаточно эффективные механизмы связывания и транспорта аммиака к выделительным органам. Благодаря этим механизмам его концентрация в крови колеблется обычно в пределах 0,03 - 0,05мг% (смертельная - 0,4 мг%), что в 4 - 5 раз меньше концентрации аммиака в тканях. И этот градиент концентраций является одним из условий, обеспечивающих его элиминацию из клеток в кровь через выделительные органы в окружающую среду.

Обезвреживание аммиака осуществляется путем:

- восстановительного аминирования;

- образования амидов аминокислот - аспарагина и глутамина;

- синтеза мочевины;

- образования аммонийных солей.

В зависимости от условий, определяемых величиной рН и наличием макроэргических соединений (АТФ), преобладает тот или иной из названных путей. В аэробных условиях при достаточной продукции АТФ основным способом связывания аммиака является его фиксация при участии соответствующих синтетаз на моноаминодикарбоновых кислотах - глутаминовой или аспарагиновой, с образованием их амидов - глутамина или аспарагина, которые затем транспортируются к печени и почкам. Основная часть (98,8%) аммиака в печени превращается в нейтральную и малотоксичную мочевину, которая затем поступает к почкам и удаляется в окружающую среду. Лишь ничтожная его часть выводится в виде хлорида аммония, образующегося в просвете почечных канальцев.

Суммарное уравнение цикла мочевины имеет вид:

2 NН₄⁺ + НСО₃^- + 3 АТФ^4- + Н₂О (NН₂)₂ СО+ 2АДФ^3- + 2Р +АМФ +РР^3- + Н⁺ .

На каждую образующую молекулу мочевины потребляется один ион бикарбоната, 2 иона аммония и 4 макроэргических фосфатных связи.

Естественно, при интенсификации окислительно-восстановительных процессов при (или) недостаточных обеспечении кислородом и связывании протонов доля мочевинообразования в связывании аммиака резко падает. Решающее значение в этом процессе приобретают кетокислоты: пируват и α-кетоглутарат, аминирование которых сопровождается соответственно образованием аминокислот аланина, глутаматаспартата и фумарата. В таком виде аммиак поступает к почкам и затем покидает организм в виде хлорида аммония.

Соотношение между концентрацией ионов Н⁺ в моче и крови в среднем составляет 800:1, что иллюстрирует способность почек выводить из организма ионы Н⁺. Обычно рН мочи находится в пределах 5,5—7,5

Скорость секреции ионов Н⁺, обмениваемых на натрий, зависит от концентрации углекислоты во внеклеточной жидкости. В почечных канальцах тесно переплетаются механизмы водно-солевого обмена и поддержания кислотно-щелочного равновесия, а уменьшение концентрации ионов Н⁺ в крови может ограничить реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах.

АЦИДИФИКАЦИЯ МОЧИ В НОРМЕ

Приблизительно 85 % профильтрованного бикарбоната реабсорбирутся в проксимальных канальцах. У недоношенных детей и здоровых новорожденных реабсорбция транзиторно снижается, и бикарбонаты теряются уже тогда, когда их уровень в сыворотке превышает 20 – 22 ммоль/л. Реабсорбция бикарбонатов в проксимальных канальцах включает в себя секрецию ионов водорода и их просвет в обмен на ион натрия. Ион водорода связывается с профильтрованным ионом бикарбоната с образованием угольной кислоты, которая под влиянием карбоангидразы диссоциирует на углекислый газ и воду. Углекислый газ диффундирует в клетки проксимальных канальцев, в которых под влиянием карбоангидразы вновь превращается в угольную кислоту. Угольная кислота диссоциирует с образованием иона водорода, который вновь секретируется для того, чтобы связать дополнительное количество бикарбоната с образованием ионов, проникающих в околоканальцевые капилляры. Остальные 15 % профильтрованного бикарбоната реабсорбируются в дистальных канальцах. В норме почки реабсорбируют весь профильтровавшийся бикарбонат, но это не делает мочу кислой. Ацидификация мочи происходит за счет секреции ионов водорода в дистальных канальцах (что отчасти зависит от минералокортикоидов) и секреции ионов аммония (при этом образуется ион аммония в кислой моче). Экскреция одного NН₄ эквивалентна удалению из организма одного Н⁺ иона. В проксимальных канальцах ангиотензин II и адренергические катехоламины повышают уровень секреции ионов водорода. Допамин и паратгормон ингибируют уровень секреции ионов водорода.

Низкие значения рН

- высокое потребление жиров и белка;

- употребление кислот;

- потеря желудочного содержимого;

- диабет / метаболический синдром;

- почечная недостаточность;

- подагра;

- голодание;

- идиопатический дефект продукции аммония;

- инсулинорезистентность / метаболический синдром.

По результатам нескольких исследований показано, что многие из пациентов с метаболическим синдромом имеют почечные камни из мочевой кислоты. Около 50% больных с камнями из мочевой кислоты имеют нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет II типа. Пациенты с инсулинорезистентностью имеют более низкие значения рН мочи. У них снижена продукция аммония (NH₄) из аммиака (NH₃). Компенсаторным механизмом является повышение зависимой титруемой кислотности (TA), которая снижает рН мочи.

Отдельным пунктом следует рассмотреть нарушение кислотообразующей функции почки при метаболическом синдроме, причиной которого у мужчин является возрастной андрогенный дефицит. Известно, что у мужчин c возрастом постепенно снижается процесс образования половых гормонов, в первую очередь, тестостерона. Тестостерон является основным мужским половым гормоном, его уровень в крови превышает концентрацию любых других андрогенных соединений. Нарушение обмена пуринов наряду с классическими составляющими метаболического синдрома (артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушение холестеринового обмена и абдоминальное ожирение) обеспечивает повышение уровня мочевой кислоты, а изменения кислотообразующей функции почки из-за нарушения секреции аммония на фоне сахарного диабеты, обеспечивает высокий риск камнеобразования из мочевой кислоты. Эффективная терапия в данном случае имеет место при назначении тестостерона в виде геля “;;;Андрогель”, который наносится на кожу. Суточная доза рассчитывается индивидуально. При использовании Андрогеля отсутствуют супрафизиологические пики концентрации тестостерона и его уровень поддерживается в пределах нормального физиологического диапазона. Нормализация уровня мочевой кислоты и рН мочи происходит в данном случае за счет купирования симптомов, составляющих метаболический синдром и нормализации обмена пуринов.

Высокие значения рН

- вегетарианская диета;

- употребление щелочей;

- потеря содержимого тонкого кишечника;

- гипокалиемия;

- почечный канальцевый ацидоз;

- дыхательный алкалоз;

- мочевая инфекция;

- ацетазоламид.

Большинство кислых продуктов, образующихся в организме, экскретируется с мочой и связывается буферными системами.

Буферные системы в мочи

1) NH₃/NН₄⁺ буферная система - главный буфер, ответственный за экскрецию Н⁺-ионов. Образование ионов аммоноя происходит в проксимальных канальцах посредством метаболизма глютамина. Аммоний, синтезированный в проксимальных канальцах должен быть транспортирован в мочу. NH₃/NН₄⁺ может проходить через мембрану проксимальных канальцев двумя путями: неионная диффузия NH₃или ионная диффузия NН₄⁺;

2) HPO₄^2-/ креатинин

3) фильтрация НСО₃^-ионов в клубочках и их реабсорбция. Для реабсорбции одного НСО₃^-иона необходима секреция одного Н⁺ иона.

Почечный канальциевый ацидоз

Почечный канальцевый ацидоз (ПКА) – это клиническое состояние, характеризующееся системным гиперхлоремическим ацидозом, связанным с нарушением ацидификации мочи. Существуют три типа заболевания: дистальный (тип I), проксимальный (тип II) ПКА и дефицит минералокортикоидов (тип IV). Предполагавшийся ранее в этой классификации III тип, как выяснилось, относится к типу I (таблица 3).

Таблица 3 - Классификация почечного канальцевого ацидоза

Проксимальный

Дистальный

Недостаточность минералокортикоидов

Изолированный:

спорадический;
наследственный.

Синдром Фанкони:

первичный;
вторичный;
наследственный:

- цистиноз,

- синдром Лоу,

- галактоземия,

- наследственная непереносимость фруктозы,

- тирозинемия,

- болезнь Вильсона

- медулярный кистоз;

приобретенный:

- соли тяжелых металлов,

- Тетрациклин с истекшим сроком действия,

- протеинурия,

- интерстициальный нефрит,

- гиперпаратиреоз,

- дефицит витамина D.

Изолированный:

спорадический;
наследственный.

Вторичный:

- интерстициальный нефрит,

- обструктивный пиелонефрит,

- отторжение трансплантата,

- серповидно-клеточная нефропатия,

- волчаночный нефрит,

- Синдром Элерса-Данлоса,

- нефрокальциноз,

- цирроз печени,

- эллиптоцитоз,

- медуллярная губчатая почка.

Токсины:

- Амфотерицин В,

- Литий,

- Толуол.

Патология надпочечников
(¯А R)

- болезнь Аддисона;

Врожденная гиперплазия;

Первичный гипоальдостеронизм;

Гипоренинемический гипоальдостеронизм (¯А R);

Обструкция;

Пиелонефрит;

Интерстициальный нефрит;

Сахарный диабет;

Нефросклероз;

Гломерулонефрит;

Псевдогипоальдо-стеронизм (А R)

Примечание: А – альдостерон, R – ренин

Проксимальный канальцевый ацидоз (тип II)

Проксимальный ПКА связан со снижением реабсорбции в проксимальных канальцах бикарбоната, что предположительно обусловлено недостаточной продукцией карбоангидразы. Вместо реабсорбции 85 % профильтрованного бикарбоната проксимальные канальцы могут реабсорбировать лишь 60 %, в результате чего в дистальные канальцы поступает 40 % профильтрованного объема вместо обычных 15 %. Поскольку в дистальных канальцах максимально может реабсорбироваться только 15 % профильтрованного объема бикарбоната, до 25 % его теряется с мочой. Проксимальный ПКА обычно протекает тяжелее дистального, т.к. неспособность к рабсорбции бикарбоната в дистальных канальцах (что бывает редко) приводит к потере лишь 15 % профильтрованного бикарбоната. При его выведении с мочой уровень его в сыворотке снижается до порогового, при котором прекращается его экскреция с мочой. При этом уровне (15 – 18 ммоль/л) количество профильтрованного бикарбоната уменьшается до того, которое может быть полностью реабсорбировано в канальцах. Поскольку механизм ацидификации в дистальных канальцах остается интактным, моча может подкисляться (рН менее 5,5). Поток через дистальные канальцы большого количества бикарбоната стимулирует реабсорбцию натрия в обмен на калий, что приводит к гипокалиемии. Уменьшение внеклеточного объема жидкости (в результате потери бикарбоната натрия) стимулирует реабсорбцию хлора (в результате чего возникает гиперхлоремия) и секрецию альдостерона (что приводит к увеличению потерь калия).

Проксимальный ПКА может протекать как изолированно, не сочетаясь с другими заболеваниями, так и в сочетании с другими аномалиями функции проксимальных канальцев.

Изолированный проксимальный ПКА может быть транзиторным или персистирующим, спорадическим или наследственным (обычно аутосомно-доминантный тип). Проксимальный канальцевый ацидоз встречается и как составная часть генерализованного нарушения проксимального канальцевого транспорта (синдром Фанкони), характеризующийся глюкозурией, фосфатурией, аминоацидурией и проксимальным ПКА. Первичная форма синдрома Фанкони, также не связанная с другими формами заболевания, может наследоваться по аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу. Вторичный синдром Фанкони может развиться при различных наследственных или приобретенных заболеваниях. Наследственные формы включают в себя: медуллярную губчатую почку, цистинурию, синдром Лоу, галактоземию, врожденную непереносимость фруктозы, тирозинемию, болезнь Вильсона, синдром Фанкони.

Медуллярная губчатая почка

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, в то время как сходное с ним заболевание, ювенильный нефронофтиз, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Остается неясным, разные это заболевания или это одно и то же заболевание с разными типами наследования. У детей чаще определяется рецессивный тип, у взрослых – доминантный. Важнейший патологоанатомический признак заключается в кистозе мозгового слоя. Поскольку кисты, как полагают, представляют собой расширение дистальных канальцев и собирательных трубок, часть из них может быть выявлены и в корковом слое. Прогрессирующее инстерстициальное воспаление и фиброз приводят к склерозу клубочков, атрофии коркового слоя и почечной недостаточности. Степень поражения пирамид может быть различной. Лишь в исключительных случаях заболевание ограничивается 1 - 2 пирамидами. Диаметр кист равняется 1 - 3 мм, редко достигает 6 мм. Кисты локализуются исключительно в зоне пирамид, не затрагивая кортикальный слой и бертиниевы столбы почки. Кисты иногда сообщаются с собирательными канальцами, а иногда с чашечкой. В полости кист часто обнаруживаются конкременты.

У некоторых детей клинически заболевание не проявляется до тех пор, пока не разовьется терминальная почечная недостаточность. У других развивается дисфункция канальцев, например полиурия и полидипсия (нарушение концентрационной способности почек), потеря натрия и проксимальный ПКА. Моча может быть в пределах нормы или в ней определяются минимальные изменения.

Диагноз ставится большей частью на основании экскреторной урографии, реже — ретроградной пиелографии. Экскреторная урография хорошо выявляет заполненные контрастным веществом гроздеподобные кисты в области сосочков и пирамид . Иногда на обзорном снимке могут быть видны тени конкрементов с характерной их локализацией в дистальных отделах пирамид и неправильными контурами. Рентгенологическая картина годами может оставаться неизменной.

Дифференциальный диагноз следует проводить со всеми заболеваниями, при которых наблюдаются поликистозные изменения в почечной паренхиме: поликистозными почками, мультилакулярной кистой, некротическим папиллитом, хроническим пиелонефритом и др.

Избыточная секреция паратгормона (первичный и вторичный гиперпаратиреоз, витамин D-дефицитный рахит) также может спровоцировать проксимальный ПКА (предположительно в результате ингибирования карбоангидразы).

Дистальный канальцевый ацидоз (тип I)

Патогенез дистального ПКА легче всего объяснить дефицитом секреции ионов водорода в дистальных канальцах и собирательных трубочках, хотя и другие механизмы могут участвовать в его развитии. При дистальном типе почечного канальцевого ацидоза нарушается способность дистальных канальцев секретировать ионы Н⁺, что ведет к развитию вторичного метаболического ацидоза и выходу кальция карбоната (СаСО₃) из костей для компенсации. Развивается гиперкальциемия и гиперкальциурия. Дефицит секретируемых ионов водорода способствует уменьшению выработки угольной кислоты, а затем окиси углерода в просвете канальцев. С мочой обычно секретируется менее 5 % бикарбонатов от профильтрованного объема. Вследствие природы дефекта, несмотря на выраженный системный ацидоз рН мочи не может быть менее 5,4. Потеря бикарбоната натрия приводит к развитию гиперхлоремии и гипокалиемии. Гипокалиемия не столь выражена, как при проксимальном ПКА, т.к. теряется меньше бикарбоната. Может присоединиться нефрокальциноз.

Дистальный ПКА может быть изолированным, не связанным с другим заболеванием; сам по себе он может быть спорадическим или наследоваться по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Вторичный дистальный ПКА может развиться при различных заболеваниях и интоксикации, при которых в процесс вовлекаются дистальные канальцы и собирательные протоки. Наиболее вероятная причина нефрокальциноза при дистальном (I тип) ПКА – гиперкальциурия. Вероятная причина ее – деструкция костной ткани с высвобождением карбоната кальция, который превращается в бикарбонат для компенсации ацидоза. Кальций при этом оказывается в свободном состоянии и обеспечивает гиперкальциурию (резорбтивный тип).

Сниженный уровень цитрата (который связывается кальцием) лишь усиливает вероятность образования конкрементов.

Для диагностики ПКА I типа используется тест с мониторированием рН мочи до и после приема хлорида аммония 0,1 г/кг веса однократно.

Если не получено рН мочи ниже 6,0, следует думать о полном ПКА I типа, если не получено рН мочи ниже 5,4 – о неполном. Диагностические критерии ПКА представлены в таблице 4.

Таблиа 4. Диагностика ПКА I типа

Полный ПКА

Неполный ПКА

рН крови ¯

НСО₃^-¯

Сl _(сыв)

Са _(моча)

Р _(моча)

Цитрат _(моча)¯

рН крови - норма

НСО₃^-- норма

Сl _(сыв)- норма

Са _(моча)

Р _(моча)- норма

Цитрат _(моча)¯

Недостаточность минералокортикоидов (тип IV)

Эта форма ПКА обусловлена неадекватной продукцией альдостерона или снижением чувствительности дистальных канальцев к нему. Эффект недостаточности альдостерона приводит к тому, что нарушается формирование электрохимического градиента в мембране канальцевых клеток (с отрицательным электрическим потенциалом в просвете канальцев), что необходимо для успешной секреции ионов водорода. Экскреция ионов аммония также снижена. При отсутствии альдостеронопосредованной реабсорбции натрия развивается гиперкалиемия. Суммарный эффект проявляется гиперкалиемическим, гиперхлоремическим ацидозом. Системный ацидоз может обусловить кислую реакцию мочи (рН менее 5,5).

Почечный канальцевый ацидоз вследствие недостаточности минералокортикоидов иногда обусловлен патологией надпочечников (болезнь Аддисона, врожденная гиперплазия надпочечников, первичный гипоальдостеронизм), при которой снижается выработка альдостерона. При этих заболеваниях функция почек не нарушена, часто происходит потеря натрия с мочой, а уровень ренина в плазме повышен. Гипоренинемический гипоальдостеронизм представляет собой форму ПКА, которая может быть следствием болезни почек, ассоциированной с интерстициальным повреждением и нарушением юкстагломерулярного аппарата; он также может сопровождать гиперволемию и ингибирование простагландинов. При этих состояниях уровень в плазме ренина, а следовательно, и альдостерона снижен; функция почек может быть нарушена. Редко IV тип ПКА бывает результатом того, что дистальные канальцы не чувствительны к альдостерону (псевдогипоальдостеронизм); уровни альдостерона и ренина плазмы повышены, почечная функция обычно не изменена, и, как правило, теряются соли. У взрослых эта форма ПКА может сопровождать патологию мозгового слоя и почечную недостаточность.

Ведение больных при почечном канальцевом ацидозе

Клинические проявления. У детей с изолированными формами проксимального или дистального ПКА часто отмечается отставание роста к концу первого года жизни. Нередки симптомы нарушения функции желудочно-кишечного тракта. При вторичном проксимальном или дистальном ПКА проявления или жалобы специфичны для основного заболевания. Минералокортикоидная недостаточность часто выявляется в качестве основы первичной патологии почек.

Дистальный ПКА осложняется гиперкальциурией, которая может приводить к нефрокальцинозу, нефролитиазу и деструкции паренхимы почек. Причины гиперкальциурии неизвестны. Вероятные механизмы включают в себя деструкцию костей с высвобождением карбоната кальция (карбонат должен превратиться в бикарбонат для компенсации ацидоза) и сниженный уровень цитрата мочи (цитрат связывает кальций).

Диагноз. Перед диагностикой необходимо исключить другие причины системного ацидоза, такие как диарею, молочно-кислый ацидоз, сахарный диабет и почечную недостаточность. Биохимические изменения при проксимальном и дистальном ПКА заключаются в снижении сывороточного уровня бикарбоната и калия на фоне гиперхлоремии. При ПКА, связанном с минералокортикоидной недостаточностью, системный ацидоз ассоциируется с гиперкалиемией.

Больных с подозрением на проксимальный или дистальный ПКА необходимо обследовать, определить у них рН мочи в первой утренней порции мочи при одновременном определении уровня электролитов в сыворотке. При выраженном системном ацидозе (уровень в сыворотке бикарбоната менее 16 ммоль/л) рН мочи менее 5,4 подтверждает диагноз проксимального ПКА, в то время как при дистальном ПКА рН мочи составляет 5,5 и более. У больного с умеренно выраженным ацидозом (уровень в сыворотке бикарбонатов 17 - 20 ммоль/л) может возникнуть необходимость в проведении нагрузочного теста с хлоридом аммония для дифференциальной диагностики этих двух типов. При стертых формах определяют фракционную экскрецию бикарбонатов после повышения в сыворотке уровня бикарбонатов до нормы путем их внутривенного введения. В тех случаях, когда выявлен проксимальный ПКА, необходимо исключить другие нарушения функции проксимальных канальцев (глюкозурия, фосфатурия, аминоацидурия). Если подтверждена форма ПКА, необходимо определить потенциально причинные факторы.

Прогноз. Изолированный проксимальный ПКА, несмотря на то, что первоначально протекает тяжелее дистального, может нивелироваться в течение первого десятилетия жизни. Изолированный дистальный ПКА предположительно протекает в течение всей жизни больного. В некоторых случаях может развиться почечная недостаточность, однако прогноз благоприятен, если заболевание распознается и лечение начато до развития нефрокальциноза. Необходимо продолжительное введение щелочей и проведение мониторного наблюдения в течение всей жизни больного.

Почечный канальцевый ацидоз на фоне недостаточности минералокортикоидов чаще всего обусловлен обструктивной уропатией и обычно купируется в течение 12 месяцев после коррекции обструкции. При других вторичных формах ПКА прогноз зависит от тяжести первичного заболевания.

Разработанные критерии диагностики всех видов ПКА диктуют необходимость выполнения этих тестов в клинике для назначения специфического лечения.

Гипоцитратурия

Лимонная кислота это трикарболовая кислота с рК_а1,2,3– 2.9, 4.3 и 5.6 соответственно. В плазме лимонная кислота содержится преимущественно в виде трёхвалентного аниона Citrate³^-. Биохимически, цитрат является центральным компонентом цикла трикарболовых кислот (цикл Кребса) в котором АТФ продуцируется из глюкозы и других прдуктов. Внеклеточная (плазменная) концентрация цитрата очень мала и преимущественно определяется кальциевыми, натриевыми и магниевыми солями. Кишечная абсорбция – важнейший источник поступления цитрата, а печень и почки – главные органы, где происходит метаболизм и экскреция. Плазменный уровень цитрата увеличивается транзиторно после нефрэктомии. Почечный тканевой уровень цитрата гораздо более плазменного по данным большинства исследователей. Интерес урологов к цитрату объяснсется его ингибирующей ролью при кальциевом уролитиазе. Лимонная кислота – ингибитор образования кальциевых камней. Связываясь с кальцием, лимонная кислота снижает риск преципитации кальция оксалата и фосфата. Механизм ингибирования заключается в подавлении процессов кристаллизации и образовании комплексных соединений, за счет которых происходит снижение сатурации солей кальция.

Цитрат свободно фильтруется в почечных клубочках. У человека примерно 10 - 35 % профильтровавшегося цитрата экскретируется с мочой. Цитрат является главным органическим анионом мочи. Реабсорбированный цитрат полностью метаболизируется до СО₂и Н₂О, что обеспечивает до 10 % оксидации мочи. Таким образом, мочевой цитрат – это цитрат, который был профильтрован и не был реабсорбирован. Поэтому количество мочевого цитрата преимущественно определяется реабсорбцией и в меньшей мере фильтрацией, т.к. концентрация цитрата в плазме низкая.

Гипоцитратурия как возможный причинный фактор нефролитиаза присутствует в 19 - 63 % случаев МКБ. У этих больных суточная экскреция цитрата была менее 350 мг. Известно, что цитрат является ингибитором кристаллизации оксалата и фосфата кальция. Принятый внутрь цитрат метаболизируется до бикарбоната, поэтому используется как средство, подщелачивающее мочу и увеличивающее уровень цитрата в моче.

Факторы, нарушающие почечную экскрецию цитрата.

Повышение экскреции

Алкалоз, щелочной пищевой избыток, литий, кальцитонин, витамин D, кальций.

Снижение экскреции

Ацидоз, диарея или мальабсорбция, физическая нагрузка, кислотный пищевой избыток, снижение калия, голодание.

Цитратные смеси

Цитратные смеси выпускаются в виде гранулированного порошка и шипучих таблеток в комплекте с индикаторной бумажкой и контрольным календарем. Они представляют собой буферную систему, в которую входят лимонная кислота и ее трехзамещенные соли – цитрат натрия и цитрат калия. Эта система вследствие гидролиза соли сильного основания и слабой кислоты определяет ощелачивающее действие данного препарата, создавая повышенную концентрацию ионов натрия и калия в моче. Необходимо помнить о возможности образования фосфатных и оксалатных камней на фоне приема цитратных смесей. Образование фосфатных камней связано с сильным ощелачиванием мочи (при повышении рН более 7,0), поэтому при рН более 7,0 дозу препарата необходимо уменьшить. Терапия цитратными смесями проводится в течение от 1 до 6 месяцев, при этом растворение камней мочевой кислоты происходит уже через 2–3 месяца. Критерием эффективности лечения и профилактики является повышение рН до 6,2–6,8 и литолиз конкрементов.

Цитратные смеси не рекомендуется использовать при струвитном уролитиазе или вторичном инфицировании мочевыводящего тракта. В этих случаях мочевой цитрат является питательной средой для микроорганизмов колонизирующих мочевыводящие пути.

Снижение содержания кальция в моче в начальном периоде лечения цитратными смесями представляет многообещающее дополнительное преимущество этих препаратов. В предотвращении уролитиаза цитрат калия предпочтительнее цитрата натрия. При приеме цитратных смесей иногда встречаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как боли в эпигастрии, вздутие живота и диарея.

Цитрат калия снижает насыщение мочи солями кальция, связывая кальций и уменьшая концентрацию ионов кальция. Благодаря ощелачивающему эффекту он повышает диссоциацию мочевой кислоты, снижая количество труднорастворимой недиссоциированной кислоты, и уменьшает склонность к образованию камней. Ощелачивающий эффект цитрата связан с фильтрацией его в проксимальном канальце. При физиологических значениях рН мочи цитрат может находиться в виде двух или трехвалентных ионов. Реабсорбции в проксимальном канальце подвергается преимущественно бивалентная форма и повышение рН в просвете канальцев связано с преобразованием бивалентной формы в менее реабсорбируемую трехвалентную форму:

Citrate^2- + HCO₃^- Citrate^3- + CO₂ + H₂O

Принятый внутрь цитрат метаболизируется до бикарбоната, поэтому используется как средство, подщелачивающее мочу и увеличивающее уровень цитрата в моче.

Причины, по которым нарушаются процессы обмена цитрата, представлены в таблице 5.

Таблица 5. Факторы, нарушающие почечную экскрецию цитрата.

Повышение экскреции	Снижение экскреции
Алкалоз	Ацидоз
Щелочной пищевой избыток	Кислотный пищевой избыток
Медикаменты (литий, кальцитонин, витамин D, кальций)	Диарея или мальабсорбция
	Физическая нагрузка
	Снижение калия
	Высокое потребление NaCl
	Голодание

Нарушение кислотообразующей функции почек, гипоцитратурия и высокая плотность мочи являются наиболее часто встречающимися нарушениями способствующими камнеобразованию в мочевыводящих органах.

Использование цитратных смесей противопоказано при инфицировании мочевого тракта, так как цитрат, попадая в мочу, становится питательным субстратом для микроорганизмов. Более того, в данном случае, при инфицировании мочевого тракта создаются условия щелочной реакции мочи (рН мочи более 6,8) и возникает необходимость ее подкисления. Достигается это назначением метионина или аммония хлорида. Доза подбирается в зависимости от рН мочи (необходимо получить уровень рН мочи 5,8 - 6,2). Метионин назначают по 200 - 500 мг 3 - 6 раз в день, аммония хлорид по 200-500 мг в сутки за три приема.

Различные метаболические нарушения, в том числе и приводящие к камнеобразованию в мочевыводящих органах, приводят к изменению рН мочи либо в кислую, либо щелочную сторону. Кислотно-щелочной гомеостаз мочи во многом зависит от обмена мочевого цитрата и аммония. Снижение уровня в моче лимонной кислоты приводит к повышению кристаллизации кальция оксалата, поскольку данная кислота, как известно, выполняет роль ингибитора кристаллизации. Изменение рН мочи актуально так же для процессов кристаллизации мочевой кислоты и фосфатов. Нормальным считается значение рН мочи от 6,2 до 6,4, что обеспечивает стабильное коллоидное состояние мочи. Регулируя кислотно-щелочное состояние крови и внеклеточной жидкости, водно-электролитный баланс и белковый обмен, почки постоянно в течение суток изменяют физико-химические свойства мочи и ее рН. Реакция мочи является одним из наиболее существенных факторов в патогенезе образования камней из мочевой кислоты. При слабокислой или нейтральной реакции мочи мочевая кислота даже при высокой концентрации не выпадает в осадок и находится в ионизированном (растворенном) состоянии. При снижении рН мочи растворимость мочевой кислоты резко падает, так как большая часть ее переходит в неионизированную форму, которая плохо растворима и легко выпадает в кристаллический осадок.

НЕФРОЛИТИАЗ ПРИ НАРУШЕНИИ ПУРИНОВОГО ОБМЕНА

Пурин С₅H₄N₄ – соединение, в молекуле которого сочетаются структуры шести- и пятичленного гетероциклов, содержащих по два атома азота. Пиримидин С₄Н₄N₂ - шестичленный гетероцикл с двумя атомами азота. Эти соединения являются основой пиримидиновых и пуриновых оснований, входящих в состав природных высокомолекулярных веществ – нуклеиновых кислот

Пурины и пиримидины, необходимые компоненты в синтезе ДНК и РНК, требуются для:

сохранения и передачи генетической информации;
синтеза кофакторов и ферментных реакций;
участия в обмене углеводов и фосфолипидов.

Синтез пуриновых нуклеотидов начинается с фосфорибозилдифосфата. После замыкания кольца образуется ключевая молекула синтеза пуринов: инозин-5?-монофосфат (ИМФ). Затем из ИМФ образуются другие пуриновые нуклеотиды – аденозинмонофосфат (АМФ) и гуанозинмонофосфат (ГМФ). В организме человека пурины распадаются до мочевой кислоты и в такой форме выделяются с мочой. Гуанозинмонофосфат распадается в две стадии до гуанозина, а затем до гуанина. Гуанин дезаминируется с образованием ксантина. ИМФ распадается до гипоксантина. На последних стадиях ксантиндегидрогеназа превращает ксантин и гипоксантин в мочевую кислоту (рисунок 5).

При нарушении нормальных процессов метаболизма пуринов могут образовываться следующие виды конкрементов:

из мочевой кислоты;
из ксантина;
из 2,8-ДГА;
из солей мочевой кислоты – уратов.

Эти компоненты имеют плохую растворимость, чем и обусловнена их литогенная активность (таблица 6).

Таблица 6. Растворимость различных пуринов в зависимости от рН мочи.

Пурины	рН 5,0		рН 8,0
Пурины	мг/дл	ммоль/л	мг/дл	ммоль/л
Мочевая кислота	15	0,9	200	12,0
Ксантин	8	0,5	13	0,9
2,8-ДГА	0,3	0,02	0,3	0,03

МОЧЕКИСЛЫЙ ДИАТЕЗ

Мочекислый диатез (идиопатический) наблюдается у пациентов, которые имеют нормальный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и моче, но хронически низкие значения рН мочи без нормальной вариации.

Мочекислый диатез характеризуется выпадением в моче осадка мочевой кислоты, которая в норме удерживаются в растворенном состоянии. Моча при этом имеет стойкую и значительно пониженную кислотность, которая имеет решающее значение в процессе кристаллизации и камнеобразования. Концентрация мочевой кислоты в моче играет при этом второстепенную роль и часто находится в пределах нормы, как в моче, так и в сыворотке.

Мочекислый диатез рассматривается как патологический процесс, связанный с качественным (низкие значения рН мочи на протяжении суток) и количественным (низкий диурез и, соответственно, высокая плотность мочи приводят к низким значениям рН мочи) изменением состояния мочи.

КАМНИ МОЧЕВОЙ КИСЛОТЫ

Мочевая кислота как компонент мочевых камней впервые была идентифицирована в 1776 году. Мочевая кислота, секретируемая в мочу, состоит из двух форм: нерастворимой мочевой кислоты и уратной соли, которая в 20 раз более растворима, чем чистая мочевая кислота. Существенным фактором камнеобразования при гиперурикурии является уровень рН мочи. Мочевая кислота образуется в организме вследствие окисления пуринов. Гипоксантин под действием фермента ксантиноксидазы и гуанин под действием гуанозиндезаминазы преобразуются в ксантин и далее в мочевую кислоту. Мочевая кислота является двухосновной кислотой с двумя константами диссоциации: рК_а1=5,75 и рК_а2=10,3. Это означает, что с увеличением рН мочи растет степень диссоциации мочевой кислоты, следовательно, её растворимость. Так при рН мочи 5,0 и температуре 37 °C сатурация мочевой кислоты наступает уже при её содержании в моче 60 мг/л. При повышении рН до 6,0 моча не становится насыщенной мочевой кислотой даже при её концентрации 660 мг/л. Пациенты, у которых образуются камни мочевой кислоты, склонны поддерживать низкие значения рН мочи. Мочевая кислота свободно фильтруется в клубочках. 99% мочевой кислоты затем реабсорбируется в проксимальном канальце. Затем 50% секретируется и 40% подвергается постсекреторной реабсорбции. Конечная экскреция мочевой кислоты составляет около 10%

Следует отметить, что у людей нет фермента уриказы, который превращает мочевую кислоту (нерастворимую в воде) в аллантоин (легко растворим в воде).

До 15 % мочевых камней состоит из мочевой кислоты. Большинство пациентов с камнями из мочевой кислоты – это пожилые люди и большинство из них – это пациенты около или после 60 лет. Молодые пациенты с камнями из мочевой кислоты часто имеют избыточную массу тела или ожирение. У мужчин данный тип камней образуется от двух до четырех раз чаще, чем у женщин. Камни из мочевой кислоты образуются только в кислой моче. Индивидуальные особенности питания могут быть важным фактором риска для этих пациентов. Диета, богатая протеинами и пуринами с частым употреблением алкогольных напитков приводит к повышению экскреции мочевой кислоты и снижению значений рН мочи. У 20 - 40 % больных с подагрой формируют камни из мочевой кислоты. Эти пациенты страдают гиперпродукцией мочевой кислоты, которая проявляется гиперурикурией. Вместе с низким значением рН риск образования камней из мочевой кислоты возрастает. Модель факторов риска камнеобразования при этом виде МКБ представлена на рисунке 7.

Дигидрат мочевой кислоты - это специфическая модификация, которая формируется в очень кислой моче (рН < 5,5).

Камни мочевой кислоты являются основным типом камней, которые могут быть растворены медикаментозным способом. Данный вид терапии успешен в 90 % случаев.

Обследование больных

Анамнез

При сборе анамнеза, следует обратить внимание на этиологические причины, которые представлены в таблице 9.

Варианты нарушения метаболизма мочевой кислоты:

1. Мочекислый диатез

2. Камни, ассоциированные с гиперурикемией

Распространенность гиперурикемии по данным разных авторов составляет 8 – 13,9 %. Различают наследственную и приобретенную гиперурикемии. К наследственным относят первичную подагру и семейную гиперурикемию (синдром Леша-Найхана). Приобретенная гиперурикемия наблюдается при заболеваниях с повышенным распадом клеток. Это чаще всего имеет место при миелопролиферативных болезнях (лейкозы, лимфомы), остром гепатите, острой дистрофии печени, ожоговой болезни, пороках сердца с полицитемией, гемоглобинопатиях, а также при химиотерапии по поводу злокачественных новообразований.

Наибольший интерес в этой группе представляет подагра. Подагра – это метаболическое заболевание, в основе которого лежит нарушение пуринового обмена и накопление мочевой кислоты в организме. Мочевая кислота, являющаяся продуктом катаболизма пуриновых оснований, образуется в печени в результате дезаминирования аминопуринов или окисления оксипуринов. Генетически обусловленный биохимический дефект передается по наследству как доминантный признак. Однако только у 26 % больных подагрой имеет место гиперурикурия и у 22 – 25 % больных - мочекислый уролитиаз. На частоту уролитиаза при подагре влияет не только гиперпродукция эндогенной мочевой кислоты, но и дефект почечной экскреции мочевой кислоты (в норме с мочой выводится лишь 1 - 12 % мочевой кислоты), а также диета, богатая пуринами.

Хроническая дегидратация (хроническая диарея, илеостомия и др.).
Гиперурикурия без гиперурикемии. У мужчин гиперурикурия считается при уровне мочевой кислоты более 800 мг/сут, у женщин более 750 мг/сут. Чаще данное состояние вызывает прием урикурических препаратов (салицилаты, тиазиды) и прием продуктов, богатых пуринами (мясо, сардины).

Соблюдая необходимые инструкции по пользованию тест-полосками, пациента просят измерить рН мочи при каждом мочеиспускании в течение суток (необходимо уточнить у пациента является ли нормальным его цветовое зрительное восприятие). Когда значение рН мочи постоянно ниже 6,0 следует думать о снижении экскреции аммония, что является следствием внутрипочечного снижения метаболизма глютамина.

Лечение и метафилактика

Лечебные программ должны строиться с учетом повышения субстанций, находящихся в знаменателе и уменьшения в моче субстанций, находящихся в числителе данной формулы.

Учитывая зависимость растворимости мочевой кислоты от значений рН, нанесем на график ее растворимости распределение пациентов с камнями из мочевой кислоты и здоровых в зависимости от рН и концентрации мочевой кислоты и получим “;;;вектор терапии”. Таким образом, видно, что увеличение рН и снижение мочевой кислоты будут основными терапевтическими моментами в этой группе.

Камни из мочевой кислоты это единственный вид камней размеры которых возможно уменьшить вплоть до их полного растворения путем медикаментозного литолиза.

Растворение камней (хемолиз)

Растворение камней из мочевой кислоты может происходить вследствие назначения фармакологических препаратов парентерально или внутрь. Эффект растворения зависит от размера, локализации, чистоты камня и диуреза. При наличии перкутанной нефрастомы возможно проводить хемолитическую терапию путем локальных щелочных инстилляций. Условия успешности растворения камней:

- алкализация мочи (т.е. повышение рН мочи до 7,0);

- снижение экскреции мочевой кислоты;

- увеличение диуреза.

Большое количество мочевой кислоты может быть переведено из твердой фазы в жидкую путем повышения рН мочи. Алкализация мочи может достигаться назначением медикаментозных средств и большого количества жидкости.

Медикаментозные агенты: цитратные смеси, гидрокарбонат натрия (см. выше).

Напитки:

- минеральные воды с высокой концентрацией бикарбоната (более 1500 мг /л)

- цитрусовые соки;

Дозировка алкализирующих агентов определяется изменением рН мочи и очень важно, чтобы пациент самостоятельно постоянно контролировал этот показатель с помощью тест-полосок.

Снижение экскреции мочевой кислоты достигается ингибированием эндогенной продукции мочевой кислоты и снижением продуктов, содержащих пурины. Препаратом, который ингибирует продукцию мочевой кислоты вместо превращения гипоксантина в ксантин и далее в мочевую кислоту, является Аллопуринол. Ксантиноксидаза катализирует превращение аллопуринола в оксипуринол. Следует учесть, что при высокой дозе Аллопуринола возможно повышение экскреции ксантина и формирование ксантиновых камней.

Методы, направленные на растворение камней из мочевой кислоты, в свою очередь, являются эффективными профилактическими мероприятиями предупреждения кристаллизации мочевой кислоты.

При данном виде уролитиаза метафилактикой является длительное лечение

Как показали результаты длительных наблюдений, очень важно, изменить привычки питания, что может быть очень эффективным и позволит избежать дальнейшего медикаментозного лечения. В некоторых случаях требуется диагностика различных заболеваний, которые могут приводить к данному состоянию.

Важным фактором метафилактики является нормализация массы тела. Однако, снижение веса не должно происходить путем экстремального голодания, т.к. в этом случае происходит повышение экскреции мочевой кислоты вследствие распада эндогенного белка.

Очень полезным для данной категории пациентов являются физические упражнения.

Общим профилактическим мероприятием является также снижение стрессовых ситуаций и продуктивный сон.

Фактором риска образования новых камней из мочевой кислоты является снижение рН мочи, поэтому очень важно контролировать уровень рН мочи, а также уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и моче.

Увеличение диуреза

Следует избегать концентрирования мочи, что наблюдается при больших потерях жидкости вследствие обильного потоотделения (сауна, солнечные ванны, физические упражнения) или ограничения употребления жидкости, или вовремя корригировать данные потери дополнительным питьем.

Наиболее важным метафилактическим мероприятием является достаточное количество мочи. Ежедневное употребление жидкости должно обеспечивать диурез 2,5 л/сутки.

В зависимости от степени физической активности и температуры окружающей среды необходимо выпивать 2,5–3 л жидкости на протяжении всего дня. Хорошая привычка – пить жидкость перед каждым мочеиспусканием. Учитывая, что во время периода ночного сна происходит концентрирование мочи, очень важно выпивать дополнительный объем жидкости перед отходом ко сну.

Медикаментозная метафилактика:

нейтрализация мочи с помощью цитратных смесей или натрия бикарбоната. Регулярное употребление щелочных минеральных вод может способствовать снижению дозы или полной отмене щелочного цитрата или натрия бикарбоната. С целью определения частоты, объема и длительности употребления минеральных вод необходимо мониторировать рН мочи и поддерживать его на уровне 6,5 – 6,8;
снижение экскреции мочевой кислоты путем назначения Аллопуринола.

Суммируя все вышесказанное можно сформулировать общие подходы к метафилактике камней из мочевой кислоты:

Повышение рН мочи до 6,5 - 7,0.

1.1. Медикаменты:

- калия цитрат и натрия бикарбонат,

- калия натрия цитрат,

- натрия бикарбонат,

- в случае низких значение рН мочи, несмотря на употребление цитратов: 250 мг ацетазоламида 1 раз в день на ночь в течение 1 - 2 месяцев с последующим контрольным обследованием.

1.2. Диета:

- ограничение употребления животного белка,

- увеличение диуреза.

Уменьшение концентрации мочевой кислоты.

2.1. Увеличение суточного объема мочи (более 2,5 литра):

- щелочные минеральные воды.

2.2. Снижение употребления белка:

- мясо ≤ 5 раз в неделю.

2.3. Аллопуринол (100-300 мг в сутки) только в случае, если:

- рецедив камнеобразования,

- подагра,

- уровень мочевой кислоты в моче > 8 ммоль/л.

Опубликовано: webapteka.by 04 июля 2012

Подписывайтесь на нашу страницу в Facebook

РЕКОМЕНДУЕМ: